一款退市的ADC药物，是怎么逆天改命的？

在实体瘤领域，ADC来势汹汹。但在血液瘤领域，ADC似乎有点力不从心。

2022年11月7日，葛兰素史克宣布，BCMA ADC药物Blenrep单药，用于治疗既往接受过至少四线治疗的成人复发或难治性多发性骨髓瘤的3期临床失败。

在该试验中，Blenrep组和对照组的中位总生存期，分别为21.2和21.1个月，Blenrep单药并没能展示出更强的效果。

在3期临床试验失败不久后，Blenrep迎来了生命的终点。11月22日，葛兰素史克宣布，已根据美国FDA的要求，启动撤回Blenrep的上市许可。

从最早上岸，到先发优势没能维持下去黯然退市，Blenrep充分阐述了创新药研发的不确定性。

不过，就此断言Blenrep已经失败，或许并不妥当。在创新药领域，反转、反转再反转，也是常态。

2024年2月初，Blenrep三联疗法临床数据的公布，表明其具备逆天改命的可能。

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不被看好的ADC

在退市之后，葛兰素史克并未放弃挣扎，Blenrep仍有多个3期临床在推进。不过，市场对于Blenrep的预期，已经跌落谷底。

核心原因在于，当下针对血液瘤的新兴疗法不断问世，比如CAR-T疗法、双抗疗法，直接对ADC造成了“降维”打击。

Blenrep身处的多发性骨髓瘤领域最为典型。

根据二期临床试验结果，在接受2.5mg/kg剂量的Blenrep单药治疗13个月后，32%的患者实现了客观缓解。

再来看靶向BCMA CAR-T疗法carvykti的表现。在临床二期试验中，carvykti的客观缓解率达到了98%，更有78%的患者达到严格意义的完全缓解。这意味着，carvykti几乎对所有患者都有作用。

没有对比就没有伤害，在疗效方面，ADC简直被CAR-T完虐。

双抗虽然疗效不及CAR-T，但对比ADC仍有优势。拿BCMA/CD3双抗Tecvayli来说，针对在既往接受过多线治疗的患者客观缓解率达到61.8%，28.2%的患者享有完全反应或更好的反应。

也正因此，虽然早在去年11月份，葛兰素史克宣布3期DREAMM-7试验已提前达到无进展生存期的主要终点，并且强调数据展现了“强劲且具有临床意义”的趋势，但市场却并不感冒。

在市场看来，即便Blenrep新的临床成功，但可能需要更详细的数据来评估其价值。

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令人惊讶的胜利

如今看来，Blenrep可能重新吸引市场的目光。

最新公布的DREAMM-7试验中期分析数据表明，Blenrep在三药方案中使用时，可显著改善复发或难治性多发性骨髓瘤患者的无进展生存期，有望成为二线疗法的新选择。

具体来看，在DREAMM-7研究中，Blenrep与武田的Velcade（硼替佐米）和地塞米松（BorDex）联合使用，并将其与强生的CD38单抗Darzalex、BorDex联合疗法进行比较。

结果显示，与基于Darzalex的组合相比，Blenrep方案将疾病进展或死亡的风险降低了59%，这一效果具有高度统计学意义。

中位随访28.2个月时，Blenrep组的无进展生存期（PFS）为36.6个月，几乎是对照组13.4个月PFS的三倍。

虽然相比于Carvykti，Blenrep似乎仍有劣势。在CARTITUDE-4中，与标准治疗组合相比，Carvykti将先前尝试过一到三线治疗的患者的疾病进展或死亡风险降低74%，改善幅度远大于Blenrep的59%。

但两项试验之间存在一些差异。DREAMM-7对照组的患者接受了Darzalex-Vd组合，而CARTITUDE-4的对照组患者接受了Darzalex-Pd或PVd。这种差异在对照组患者的中位无进展生存期上得到了体现。

具体而言，CARTITUDE-4实验对照组患者的中位无进展生存期为11.8个月，而在DREAMM-7中对照组的中位PFS为13.4个月。

因此，Blenrep是否一定更逊需要更多数据证明。实际上，根据初步的OS改善数据，Blenrep可能会更具优势。当然，由于并非头对头，该数据也只是有一定的参考意义，并不能证明其预期能够彻底反转。

并且，在安全性方面，Blenrep也是具有显著缺陷。众所周知，Blenrep会增加眼睛毒性的风险。在DREAMM-7中，接受Blenrep治疗的患者中，有34%发生3级或更高级别的眼部不良事件，与眼睛相关的副作用导致了9%患者治疗中断。这也将是影响其后续走向的一个不确定性因素。

但总的来说，DREAMM-7实验数据的公布，仍是一个好兆头。

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逆天改命的背后

Blenrep剧情的反转，充分说明了一点：研发（Research&Development）环节，R和D是密不可分的。

研究是设计出一款更优秀的分子，而开发则是如何通过药物机制研究，制定差异化开发策略，率先拓展更多有价值的适应症，以此改写甚至定义某一疾病治疗秩序，成为临床未满足需求的解。

一家药企要想立足全球，不仅需要在R层面做得更好，更需要在D层面更强。Blenrep如果能够逆天改命，必然得益于“D”。

毕竟，其虽然在单药临床中表现不尽如人意，但通过联合疗法的探索，有跃居更前线治疗的可能。而这种“探索”，在未来仍将继续。

例如，Blenrep的DREAMM-8临床，是联合泊马度胺和地塞米松，头对头泊马度胺联合硼替佐米和地塞米松联合疗法。若该临床胜利，意味着其在多发性骨髓瘤领域拥有成为更多患者选择的可能。

另外，在改善安全性方面，葛兰素史克也在做相应改善措施的探索。葛兰素史克表示，目前有一个明确的策略来减轻和扭转Blenrep副作用。

如果疗效数据可靠，并且安全性问题也得到解决，Blenrep成为骨髓瘤一线疗法也不是不可能。当然，这一切目前仍是“幻想阶段”，最终前景如何需要更多临床数据来解答。

但不管怎么说，因为临床开发的设计和路线选择，退市的Blenrep又拥有了更多可能。

本文来自微信公众号“氨基观察”（ID：anjiguancha），作者：黄恺，36氪经授权发布。

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