科学家研制脊髓肌肉电子刺激器，将能量收割效率增加500%，有望用于生物体长期植入

图 | 无线完全植入式电子刺激器用于脊髓与肌肉电刺激（来源：Nature Communications）

电子刺激研究已成为热门领域

当前，使用电子刺激来治疗脊髓损伤，以及为瘫痪人群重建运动功能，引起了学界和业界的广泛关注，也让电子刺激治疗成为多个领域的研究热点。

通过调研此前的研究成果，王众和同事观察到对于那些损伤的生命体来说，在自然行为状态下，当对它们进行干预和诱导的时候，可以实现运动功能的自我修复和自我适应。

事实上包括人类在内，损伤之后的生物往往具有非常高的康复潜力。多年来，研究人员一直在利用这些与生俱来的生命潜力，来对脊髓损伤人群和脊髓瘫痪人群进行康复治疗。

但是，为了探索生物体自我康复的能力，还需要研发新型的治疗干预工具例如功能性电子刺激器，即采取完全植入的方式，避免生物体的排异反应，并让仪器和生物体实现长期的和谐共存。

尽管此前已经有许多开创性工作，但是打造能让无线无电池远程高效供能的电子刺激器，依然是一项充满挑战性的工作。

对于有线型功能性电子刺激器来说，它的优点主要在于：

其一，能够实现能量的有效供应，即要想实现电子刺激，必须将大量电流来注入组织。同时为了保证电子刺激的电流强度，还需要电压保持恒定；

其二，必须稳定地控制脉冲电流的各项参数，例如强度、周期性、脉冲宽度、频道等。

但是，有线连接的方式，会极大限制生物体的活动范围与行为方式。同时，由于仪器线路需要接触身体内腔的神经组织，故会大大增加感染的风险，因此有线仪器并不适用于长期性的植入，尤其是瘫痪人群等需要长期依赖电子刺激器的人群。

但是，此前在研发无线刺激器的时候，人们往往通过佩戴型电池来供能，不仅存在需要频繁更换的问题，同时由于需要开放身体内腔，故会增加感染风险，同时电池体积也会增大植入体内仪器的体积。

对于传统无线植入仪器来说，尽管它具有无线获能的优点，但是也存在能量低的问题。

传统做法一般通过改变天线设计方案，即利用增加线圈数量的方式来增加能量获取。但是，这样带来的后果是：会给相对集约的微型电路带来过高的电压。

新型脊髓肌肉电子刺激器面世

基于此，王众等人通过利用电磁感应来收集能量的方式，研发了这款新型脊髓肌肉电子刺激器。

研究中，他们采用共振三天线的系统，在无源共振器的帮助之下，弥补了传统双天线系统在设计上的不足。这种做法可以大大增加能量转换效率，在动物体内 56×16cm 的空间之中，也能实现高能量的稳定供应。

同时，这种设计方案还解决了另一个难题：即仪器天线面向发射天线的时候，会由于角度倾斜而导致能量收割下降。

详细来说，由于动物的自由行为，对于植入体内的仪器来说，它的天线会随机倾斜于外界的发射天线，导致涌入仪器线圈之内的磁通量，也会随之发生变化。

对于传统的双天线系统来说，上述劣势表现得更为明显。而在该团队的三天线系统设计方案中，共振器相当于一个可以聚光的放大镜，能把磁通量聚集在仪器的线圈之内，从而弥补仪器天线与发射天线因为耦合所导致的能量降低。

在三天线系统之中，当发射功率处于 5w 之时，即便倾斜角达到 60 度，仪器输出功率依然能达到 100mW 以上。

值得一提的是，尽管在高功率之下进行能量收割，三天线系统却并不会明显增加仪器散热，整个仪器的平均温度为 36.8 摄氏度，因此非常适合植入生物体内。

图 | 无线系统构成和三天线系统（来源：Nature Communications）

对于无线系统来说，它必须要实现远程通讯和远程控制，这也是功能性电子刺激器的关键功能之一。也就是说只有凭借及时更新的系统状态、以及实时的远程控制，才能顺利地实施刺激治疗方案，从而达到精准治疗的目的。

而本次仪器采用一种名为幅移键控（ASK，Amplitude Shift Keying）的技术来调节无线电功率，因此可以通过红外线通讯，来实时地反馈系统的工作状态。

在远程状态之下，可以任意开关小鼠体内的电子刺激器，以及调整电刺激强度、脉冲宽度、周期、频道等参数。也能通过红外线通讯的反馈，获知仪器是否成功执行任务，以及所收获的能量的大小，从而对电刺激效果进行控制。

对于多数生物体来说，其生物体态和运动特征都存在复杂多变的特点。同时，植入式仪器往往需要长期存在生物体内，并需要长期处于工作状态。

因此，对于植入式仪器的机械特性来说，往往需要高度的柔韧性和适应性。而该仪器采用双层高分子聚酰亚胺作为底物，以及使用金电极与铜线来连接电路和集成芯片，并使用聚对二甲苯来作为涂层，从而可以抵御生物体内的侵蚀。

另外，在该仪器的电路设计中，课题组通过添加一些高度牵拉性的蛇形连接元件，有效提高了仪器对于生物体高度机动的机械力容忍性。

也就是说，作为一款单片集成电路生物电子仪器，其具备较好的柔韧性、生物适应性、以及智能化控制能力。

图 | 仪器组构与材料层分裂图（来源：Nature Communications）

四个“能否之问

但是，这毕竟是一款微型仪器，当把它植入动物体内之时，能否按照预定目标收割无线能量？能否拥有足够的电能来实现多种电刺激方式？能否在动物体内长期植入且不会引起排异反应？能否适用于脊髓损伤型临床动物模型？

围绕这一系列问题，该团队开展了大量动物实验。他们先是针对仪器在小鼠体内的状态，进行了大量的放射学观察与成像。

据了解，在植入式电子刺激器中，尤其对于需要长期植入的生物体来说，仪器或电极在体内的移位，会导致无法准确地刺激目标位置的神经组织。

于是，他们把钨片标记植入电极，以便小鼠脊髓中追踪电极是否发生了移位，结果发现该仪器呈现出高度的稳定性。植入小鼠一个月之后，距离偏移小于 1mm，角度偏移小于 1 度。

同时，基于柔韧电子的设计方案，让仪器在小鼠身体高度弯曲之下，依然可以正常运作。从外观来看，手术八周之后植入小鼠组和对照小鼠组，已经没有任何两样。

手术一周之后，小鼠的运动学行为特征已经完全恢复到术前状态，且在之后几周内仍能保持这一状态，说明至少小鼠对于这款植入仪器，具有高度的兼容性和适应性。

图 | 上图为仪器在小鼠体内的放射学成像，可以看出植入八周后的植入鼠，与对照鼠几无差别（来源：Nature Communications）

同时，实验结果显示这款仪器在体内的功能性上，也可以达到预定的设计目标。在无需连接任何线缆的情况下，只需将通电线圈靠近小鼠植入仪器的接收天线位置，就可以激发仪器启动工作，从而对电子刺激器进行远程编程控制。

这时，由于成功激发了神经组织的电刺激能力，原本处于麻醉状态的小鼠开始进入运动状态。

而且，由于这种刺激型运动具备高度可调控的特点，因此由小鼠脊髓刺激所产生的运动幅度，能在 0.36mA 至 0.8mA 的电流范围内被随意调整。

也就是说，小鼠肌肉刺激运动的幅度，可被调控的幅度达到数个 mA 之多，不仅能让仪器建立广泛的运动幅度募集范围，也能实现精细的分辨率。

此外，通过调控频率的方式，针对多种动物运动进行人工控制也成为了可能。详细来说，在脊髓干上分布着不同的刺激点，当刺激不同频道的时候，就能引发不同方向的运动，例如屈曲或伸展。

更重要的是，实验显示这些功能至少可以维持到仪器植入六周之后，从而为这款仪器可被用于生物体长期植入提供了初步证据。

图 | 仪器的无线供能与控制，能使小鼠产生精细可调控的运动（来源：Nature Communications）

不过，上述小鼠实验都是在麻醉静息状态下完成的，在这种情况下无线电功率与电极-组织接触面都比较稳定。

那么，当小鼠处于自然行为状态之时，给予小鼠一定的生存空间且不妨碍其本能行为的时候，并处于相距距离较远的状态之下，仪器的无线供能效率与控制能否依然保持稳定？

为此，该团队又展开了一系列动物实验。他们先测试了仪器在脊髓截瘫小鼠模型中的应用性，又测试了其在临床中的应用潜力。

需要说明的是，对于脊髓神经组织的兴奋性与调控性来说，脊髓损伤会导致这些性能出现紊乱。因此，长期的脊髓电子刺激，是该疾病的重要治疗途径。

为此，他们先对小鼠进行损伤手术，等到术后两周小鼠情况稳定之时，让损伤小鼠处于清醒状态之下，然后对其进行测试。

通过此他们观察到在这些脊髓损伤的小鼠中，植入仪器所产生的电刺激可以招募广泛的运动范围，也能基于不同的频道刺激小鼠产生推进运动或收缩运动。

图 | 在仪器刺激下，脊髓损伤小鼠所产生不同运动范围与不同运动范式（来源：Nature Communications）

在一定生存空间之下，如何控制远程治疗？

由于本次仪器的研发目标之一在于：探索损伤动物体在自然生存状态之下的自我修复适应能力。因此，要在提供一定生存空间的前提下，对体内植入仪器的治疗进行远程控制。

为此，他们让小鼠分别处于不同体积的生存环境之中，并分别测试这款仪器的供能能力与控制能力。

在生存体积相同的情况下，标准鼠笼实验组的效果优于跑台鼠笼实验组，跑台鼠笼实验组的效果优于小型鼠笼实验组。即仪器的收割能量和收割功率，和鼠笼体积成反比。

例如，在小型鼠笼之中，小鼠的行动轨迹可以覆盖整个范围。收割电能热图显示，尽管在不同区域的获能不同，但是大多数区域都能达到 13-14V 以上。

而在跑台鼠笼之中，尽管电压稍低一些，但依然保持在 12-13V 以上。大多数情况之下，哪怕小鼠在笼中四处移动，恒流电压也维持在 10V 以上。

这意味着在一定的范围之内，该仪器具备较好的生物阻抗能力，也意味着采取现有的天线设计方案，能够让仪器产生足够的电能，而这足以供应中低强度的电刺激。

同时，由于这种无线供能具备无间断持久的特点。因此在小鼠术后 25 天到 28 天之间，当在 6 小时之内不间断地使用最低强度刺激的时候，仪器始终能够平稳地维持 15V 左右的恒流电压。

通过此，课题组证明这款仪器可以在不直接干预动物体的情况下，即在无线缆连接、无电池、无微型体积仪器植入的情况下，以及保证一定自由生存空间的情况下，只需在小鼠笼外设置简单的通电线圈，即可实现针对小鼠运动的多功能控制，同时也意味着本次仪器在临床应用上具备巨大的应用潜力。

最终，相关论文以《完全植入的、用于慢性脊柱和肌肉功能性电刺激的无电池高功率平台》（Fully implanted battery-free high power platform for chronic spinal and muscular functional electrical stimulation）为题发在 Nature Communications[1]。

美国亚利桑那大学亚历克斯·伯顿（Alex Burton）和王众是第一作者，美国西北大学教授马修·C·特雷施（Matthew C. Tresch）和美国亚利桑那大学教授菲利普·古特鲁夫（Philipp Gutruf）担任共同通讯作者。

图 | 相关论文（来源：Nature Communications）

目前，他们正在进一步迭代仪器功能，包括替换现有的红外线通通讯机制，以及融入脑机交互技术，对仪器进行闭环控制等，相信未来这款仪器将拥有更多的新功能。

参考资料：

1.Burton, A., Wang, Z., Song, D.et al. Fully implanted battery-free high power platform for chronic spinal and muscular functional electrical stimulation. Nat Commun 14, 7887 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-43669-2

排版：罗以