里程碑！首款NASH疗法获FDA批准

今日，Madrigal Pharmaceuticals公司宣布，美国FDA加速批准其药品Rezdiffra（resmetirom）联合饮食和运动，治疗患有中重度肝纤维化（F2至F3期）的非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎（NASH）/代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）成人患者。根据新闻稿，这是获得FDA批准的首款NASH疗法，标志着该领域的一项重要里程碑。

NASH是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的更晚期形式，是导致肝脏相关死亡的主要原因，对全球卫生系统造成日益加重的负担。此外，NASH患者，特别是那些具有更多代谢风险因素（高血压、合并2型糖尿病）的患者，心血管不良事件的风险增加，发病率和死亡率也相应提高。一旦NASH发展为显著的肝纤维化（F2和F3阶段），患者产生不良肝损伤结果的风险急剧上升。NASH又名MASH，在2023年欧洲肝脏研究协会（EASL）大会上，来自多个不同国家与地区肝病协会的专家们决议更新这一疾病的命名。

▲Resmetirom作用机制（图片来源：Madrigal Pharmaceuticals官网）

Resmetirom是一款“first-in-class”的每日一次、口服甲状腺激素受体（THR）-β选择性激动剂，旨在靶向NASH的关键基础病因。甲状腺激素通过激活肝细胞中的β受体，在肝功能中发挥核心作用，影响从血清胆固醇和甘油三酯水平，到肝脏中脂肪病理性积聚等一系列健康参数。Resmetirom具有高选择性，能够避免激活介导肝脏外（包括心脏和骨骼）甲状腺激素活性的THR-α受体，并且在肝脏部位被特异性摄取。之前的试验证实resmetirom的安全性，即对THR-α受体无活性，对骨骼或心脏参数无影响，同时不影响甲状腺激素通路的其它激素。该疗法曾获美国FDA授予的突破性疗法认定，用于治疗NASH。

Resmetirom的关键性3期临床试验结果于今年2月发布于著名医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）之上。这项名为MAESTRO-NASH的3期临床试验评估了resmetirom与安慰剂相比，治疗有明显肝纤维化（纤维化2级和3级）的NASH患者的效果，这一人群进展到肝硬化和其他不良肝脏结果的风险较高。该研究包括一个在52周的活检评估以支持加速批准和一个持续54个月的临床结果研究。

新闻稿指出，MAESTRO-NASH是首个在NASH患者中达到FDA提出的两个主要终点的3期临床试验。该试验主要分析包含了966名患者，80 mg、100 mg resmetirom与安慰剂组分别有322、323与321名患者。数据显示，在第52周时，分别有25.9%与29.9%的80 mg、100 mg resmetirom组患者实现NASH症状消除且肝纤维化未恶化，而安慰剂组中这一比例为9.7%（P<0.001）。此外，80 mg与100 mg resmetirom组患者分别有24.2%与25.9%实现了纤维化至少一个阶段的改善且NAFLD活动评分没有恶化，相较之下安慰剂组患者在此数值的比率仅有14.2%（P<0.001）。这两项主要终点被认为很可能预测患者的临床益处。

▲MAESTRO-NASH关键试验疗效结果

除了两项主要终点外，MAESTRO-NASH研究还达到了多个次要终点，包括与基线相比肝酶水平统计学显著减少。与安慰剂相比，resmetirom治疗组观察到低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）在内的多种脂质和脂蛋白指标显著下降。

▲Resmetirom降低多种脂质和脂蛋白指标

试验结果也表明，利用基于核磁共振的无创检测手段对肝脏脂肪水平的评估显示，接受剂量为100 mg的resmetirom治疗52周后，患者肝脏脂肪水平平均降低51%。肝纤维化、肝脏体积和脾 脏体积也显著降低。

▲Resmetirom改善患者肝脂肪与肝纤维化

安全性方面，各试验组的严重不良事件发生率相似：80 mg resmetirom组为11.8%，100 mg resmetirom组为12.7%，安慰剂组为12.1%。

▲MAESTRO-NASH关键试验安全性结果

NASH疗法的开发是近年来产业关注的领域，除了Madrigal Pharmaceuticals，同样专注于NASH的还有89bio公司。去年9月，其所开发的成纤维细胞生长因子21（FGF21）类似物pegozafermin用于治疗NASH的2b期试验结果登上NEJM，分析显示，有37%的15 mg pegozafermin治疗组患者的NASH得到缓解，此数值在安慰剂组仅有2%，该疗法用于治疗NASH的3期试验预计于今年上半年启动。Sagimet Biosciences则在今年1月宣布其在研口服FASN小分子抑制剂denifanstat用于治疗NASH的临床2b期试验达成主要终点和多个次要终点，该公司预计于今年下半年启动3期试验。而Akero Therapeutics的在研药品efruxifermin（EFX）用于治疗NASH的3期试验也已经开展。

图片来源：123RF

此外，随着GLP-1疗法在减重与糖尿病方面表现出显著疗效，行业也关注这类疗法用于治疗NASH的效果，许多相关试验也随之开展。例如，司美格鲁肽用于治疗NASH的2期临床试验已产生了一些积极的数据。在一项包含320名NASH患者的2期临床试验中，司美格鲁肽剂量依赖性改善患者NASH症状的消除。去年6月，默沙东（MSD）公布了其GLP-1受体/胰高血糖素受体双重激动剂efinopegdutide治疗NASH的2a期临床试验结果。与GLP-1受体激动剂相比，efinopegdutide更为显著地降低了患者肝脏脂肪水平。Efinopegdutide组患者24周后肝脏脂肪水平降低72.7%，活性对照组为42.3%。此外，礼来（Eli Lilly and Company）公司开发的GLP-1/GIP受体双重激动剂tirzepatide，和勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）与Zealand Pharma联合开发的GLP-1/胰高血糖素受体双重激动剂survodutide，今年2月均在治疗NASH的2期临床试验获得初步的积极结果。分析显示，接受最高剂量tirzepatide治疗的患者中，73.9%达到试验的主要终点，在接受治疗1年后NASH症状消除并且肝纤维化没有恶化。另一方面，有高达83%接受survodutide治疗的NASH成人患者获得统计显著的NASH症状改善，安慰剂组这一数值为18.2%。

而随着新分子疗法的逐渐成熟，产业界也开始应用这些科技于NASH疗法的开发上。例如，苏州瑞博生物技术股份有限公司与勃林格殷格翰在今年1月达成超20亿美元的研发合作，两者将共同开发治疗NASH的RNAi疗法。而通过对Tramontane Therapeutics公司的收购，Kriya Therapeutics公司也获得治疗NASH的基因疗法，Kriya计划在2025年上半年将该在研基因疗法推向临床。日前，Ionis Pharmaceuticals亦宣布其在研反义寡核苷酸（ASO）疗法ION224在两种剂量（120 mg和90 mg）下均达到了主要终点，实现了肝脏组织学改善，并且还达到了NASH消退这一重要的次要终点。

文章来源：药明康德，原文标题：《里程碑！首款NASH疗法获FDA批准》