科学家揭示延缓大脑衰老的关键调节因子，证明限制饮食或有益于健康长寿
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麻省理工科技评论-科学家揭示延缓大脑衰老的关键调节因子，证明限制饮食或有益于健康长寿
自古以来，相较于其他的传统节日，春节在中国人心目中的地位最为重要。仅从新年时家家户户将美味佳肴摆满宴席，就能看出人们对这一节日的重视程度。
不过，过年吃得丰盛，减肥便是节后少不了的话题。
而在减肥手段层出不穷的当下，饮食限制（dietary restriction，DR），也就是在不会造成营养不良的情况下减少营养摄入，则是一种相对友好又有效的方案。
目前，相关研究已经充分证明，该方法可谓“一举多得”，既能延迟衰老，又能改善新陈代谢和心血管健康，并减少神经退行性疾病、癌症和糖尿病等疾病的患病风险。
然而，即便 DR 对健康和长寿的益处已经广为人知，但相关领域的研究人员对背后的机制仍然知之甚少。
此前，来自美国巴克衰老研究所的研究团队曾在果蝇中证明，DR 通过一些不同的机制对健康和寿命产生了保护作用。
比如，潜在的抗衰老通路 TOR（target of rapamycin，雷帕霉素靶蛋白）和 ILS（insulin-like signaling，胰岛素样信号传导）等营养信号通路，有助于燃烧脂肪和加强新陈代谢。
但不同的个体和组织对 DR 反应的差异表明，仍有许多内在问题尚未得到解决。
在筛选 DR 响应机制的过程中，该课题组发现基因 mtd（mustard，在果蝇中的称呼）/OXR1（Oxidation Resistance 1，在人类和小鼠中的称呼），在调节神经元健康方面扮演了重要角色。
也就是说，mtd/OXR1 是健康大脑衰老过程中所必需的基因，不仅能与反转录因子相互作用，并且它的表达也和年龄的变化非常相关。
需要说明的是，这里的反转录因子作为一种异源五聚体复合物，是跨膜蛋白和脂质从内体循环到跨高尔基网络或细胞膜所必需的蛋白质。
当 mtd/OXR1 不足时，会影响反转录因子的正常工作；当 mtd/OXR1 过度表达时，则可以减缓果蝇模型中与年龄相关的视力衰退、神经退行性疾病的发生，以及转基因诱导的 Tau 蛋白病（一种常见于高龄老人的神经系统退行性疾病）。
在该研究中，研究人员定义的 DR 形式为控制蛋白质的摄入量。他们发现，在自由饮食的条件下，CTCF 基因编码的转录因子上调，抑制了果蝇中 mtd 的表达，而蛋白质限制可以增加 mtd 表达。
基于此，该团队提出了一种机制：基于 mtd/OXR1 在维持反转录因子方面发挥的作用，DR 可以减缓大脑衰老。
具体来说，当 mtd/OXR1 与反转录因子相互作用时，后者的稳定性能够避免由 mtd/OXR1 缺陷而引起的神经退行性疾病和长寿缺陷。
这表明，mtd/OXR1 的表达对于 DR 介导的寿命延长是必要的，并且 mtd/OXR1 的过度表达能够延长寿命。
近日，相关论文以《在饮食限制条件下，OXR1 可维持反转录因子以延缓大脑衰老反转录因子》（OXR1 maintains the retromer to delay brain aging under dietary restriction）为题在 Nature Communications 上发表 [1]。
巴克衰老研究所肯尼思·A·威尔逊（Kenneth A. Wilson）博士后研究员为该论文的第一作者，巴克衰老研究所潘卡吉·卡帕希（Pankaj Kapahi）教授和丽莎·M·艾勒比（Lisa M. Ellerby）教授担任该论文的共同通讯作者。
研究发现，mtd/OXR1 为反转录因子的调节，以及 DR 介导的神经保护之间的相互作用，提供了关键因素。
但对于哪些特定的蛋白质或脂质被错误运输，从而导致神经退行性疾病的发生和寿命缩短，还需要进一步地探索。
并且，他们也不清楚调节 mtd/OXR1 的基因变异是否可能与阿尔茨海默病有关，因为和年龄相关的 mtd/OXR1 的整体下降，似乎更有可能是其与神经退行性疾病相关的原因。
据该团队提供的蛋白质组学数据，在阿尔茨海默病患者中，mtd/OXR1 随着年龄的增长而显著下降。
并且，他们还通过全基因组关联研究发现，mtd/OXR1 参与调节神经酰胺的水平。
在此前该领域的研究中，由于神经酰胺的积累已经被证明是反转录因子功能障碍导致寿命缩短的原因，因此这一发现有望给该课题组接下来的研究带来一个有趣的突破口。
总而言之，该研究进一步证明，在果蝇和人类预防大脑衰老和与年龄相关的神经退行性疾病方面，mtd/OXR1 及其基因网络是关键调节因子和潜在治疗靶点。
鉴于该研究得到的结果，或许我们有必要避免过度饮食的不良生活习惯，以便更加健康地享受生命的美好。
参考资料：
1.Wilson, K.A., Bar, S., Dammer, E.B. et al. OXR1 maintains the retromer to delay brain aging under dietary restriction. Nature Communications 15, 467 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-023-44343-3
排版：刘雅坤
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