• 2023-02-18 16:00:24 　来源：深蓝观　E1194G0

（图片来源：摄图网）

作者|吴妮 来源|深蓝观(ID：mic-sh366)

今年的药品审评中心（CDE）似乎比去年更加忙碌。

据药智网统计，2023年1月药审中心受理总量为1335个，同比增长6%。新冠口服药的突然提速虽然说有特殊原因可循，先声和君实的新冠口服药不到半个月走完了从申请受理到附条件批准上市的流程，但药审的这种因宏观环境波动的情况，也给后面国产新药的研发带来一定启示意义。

CDE一直密切追踪新冠药物的研发进展。CDE针对新冠药物的研发以及上市标准制定了一系列指导原则，鼓励申请人与CDE进行沟通交流。去年8月，CDE调整了新冠口服药的审评标准，为国产新冠口服药上市提速。新冠第一波感染高峰期，CDE明确表示加快新冠肺炎临床诊疗急需药品的审评审批。

然而，不仅是新冠药物，CDE快速追踪甚至提前引导创新药研发已经成为常态。据研发客统计，2022年CDE正式发布指导原则60条，指导原则征求意见稿73条。其中，涉及临床研究、单个疾病或药物相关方面的正式文件和征求意见稿都多达30余条。

相关指导原则的下发，一方面是用一些SOP工具去提高流程效率，另一方面也是在弥补历史欠的账。但先去哪一个技术和治疗领域里去做“指导”，某种程度上也反映了CDE对各个方向上的一个短期关注态度。

就在CDE热情高涨时，创新药慢慢进入冷静期。

据药智网数据，2022年创新药IND受理量为五年内首次下降。二者之间不能说没有关系，CDE的理性引导对平抑研发过热有一定作用。但更重要的是资本退潮后，企业在避免同质化竞争。

值得关注的是，除了平抑研发过热，CDE的工作重点还有鼓励罕见病、儿童用药、疗效突出的临床急需的创新药和改良新药。在这一部分，CDE能发挥的作用更多，除了发布技术和沟通办法的指导，CDE还在开展特殊审批程序、真实世界研究，加速创新药上市。

CDE是中国制药公司打交道最多的一个部门，它的审评关注点，也是医药行业中期的一个发展趋势。

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IND新药数量减少，未来或许更少

2017年的创新药种下许多希望。那一年，1类化药的新药临床试验申请（以下简称IND）数量和新药上市许可申请（以下简称NDA）数量相较2016年有了质的飞跃。1类生物药还没有形成气候，但治疗用生物制品的比重显著增加，潜力股不少——传奇生物提交国内首个CAR-T临床试验申请，信达生物的首款国产PD-1提交上市申请……

后来的五年内，愿望逐步兑现，IND和NDA逐年上市，并在2021年达到历史最高水平。2021年共83款新药获批（国产新药51款，进口新药32款），其中20多款产品属于细分产品类别上的首款，包括首个在中国获批的CAR-T疗法复星凯特的阿基仑赛，和国产首款ADC荣昌生物的注射用维迪西妥单抗。

然而顶峰也可能是下滑的起点。2022年，创新药的研发有些续不上力。

据药智网统计，2022年CDE受理IND申请1226个品种（受理号2197个），同比减少4.9%；NDA申请208个品种（受理号328个），也少于去年。

具体来看，2022年1类创新药申请946个品种（受理号1727个），其中化药申请452个品种（包含IND申请436个品种，NDA申请16个品种），同比减少12.0%；中药申请42个品种（包含IND申请33个品种，NDA申请9个品种），同比减少19.2%。

值得欣慰的是，1类生物制品申请452个品种（包含IND申请441个品种，NDA申请13个品种），逆势增长8.3%。我们终于看到生物创新药和化学创新药齐平的一幕。

以生物药一己之力，并不能为创新药力挽狂澜。看起来创新药IND数量的下滑幅度不高，其实已经代表着行业调转方向，进入冷静发展期。

中国药科大学国际医药商学院副教授柳鹏程解释称，药品研发不是想停就停，品种不是说有就有。今年的新药临床申报和上市申报情况，可能是五年前乃至十年前立项情况决定的。

正是由于这股惯性存在，资本寒冬和新冠疫情对新药受理量的影响还没有在2022年充分表现出来。等到几年后惯性消失，资本寒冬的影响才会充分体现到数据上，到时候估计整体都要下滑。

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谁在给创新药“泼冷水”

在2022年的CSCO-CDE专场上，CDE副主任杨志敏曾表示，与2021年PD-1/PD-L1等靶点扎堆相比，当下抗肿瘤药IND申请过热现象已得到缓解。

PD-1/PD-L1一度是内卷化体现最明显的赛道。即便是PD-1“四小龙”已经成功上市、纳入医保，依然挡不住其他药企前赴后继。2020年CDE共接受临床试验申请9768项，60%为抗肿瘤药申报，其中PD-1/PD-L1最多，有133项。

CDE早早表明了对PD-1的态度——不会设定具体的PD-1/PD-L1批准个数，但是会通过提高审评门槛来限制后续临床开发者。

比如，后续的产品没有出现疗效显著上升的情况下，原则上对同一个适应症不采取附条件批准；临床设计的对照标准将不再是对照化疗，而是与PD-1+化疗进行对比。2021年11月19日，CDE发布《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，对以往审评标准的进一步优化及成文，进行理性引导。

而对于尚处于早期阶段，但有可能重演PD-1内卷之势的领域，CDE选择主动行动，让政策跑在企业前头。2022年CDE发布指导原则60条，指导原则征求意见稿73条。有关新药研发的指导原则发布数量发布数量超过10项，涉及双抗、ADC、肿瘤治疗性疫苗等药物领域。

但人为指引的力量是有限的。指导原则中的观点和建议仅代表药品审评机构现阶段的考虑，对企业药物研发不具有强制性的法律约束力。创新药之所以形成新局面，更重要的原因在于，企业对同质化竞争困局的预判。

柳鹏程说，“如果某个赛道能赚钱，但监管端发文让企业不要想着来赚钱，企业家大概率不一定会听。企业家更关注市场情况。就比如国产PD-1，后来的新药不一定能进得了医保，且定价要低于已上市PD-1最低价，还要投入大量资金建立自己的学术团队，进行营销推广，明显无利可图。”近两年获批的五款PD-1/PD-L1正面临着类似的困局，给还没入场的PD-1研发企业很大警示。

“还有一种情况，企业研发不出临床优效的产品，于是就顺水推舟，及时在立项时规避了某些热门靶点。”柳鹏程补充道。

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仿制药、特殊人群用药，在寒风中坚挺

据药智网数据，在新药IND和NDA双双下降的时候，仿制药则在寒风中独自坚挺。2022年同名同方药、仿制药、生物类似药上市许可申请（以下简称ANDA）1722个品种（受理号2317个），同比增长29.7%。

仿制药在2021年就表现出很强的增长势头。据CDE数据，2021年以注册申请类别统计，IND同比增长55.81%；NDA同比增长20.43%；ANDA同比增长59.06%。

来源：CDE官网

ANDA的上涨逻辑，主要是中国实际上还很多该仿制还没有仿制的药。

四年前，中国药科大学国际医药商学院的科研团队曾经做过一个研究，将美国橙皮书收载的重大疾病防治用药、公共卫生药品等列出来，通过比对发现，中国已上市品种只有其1/3左右。甚至有一些海外的原研药已经过了专利期，国内依然没有仿制药。没有仿制的这部分，都是仿制药企的增量市场。

在柳鹏程看来，集采政策也有助于仿制药企拓展增量市场。“集采确实是压缩了仿制药行业的利润，但是它压缩的是原本竞争就比较激烈的品种。现有业务被压缩后，仿制药企想要存活，必须求变。从仿制药转型创新药的成功率并不高，所以更大可能是，这些药企仿制一些竞争不激烈的独特品种，避开仿制药集采政策。虽然这一类品种的市场规模可能比较小，但只要能占据一定市场份额，足够一家药厂生存发展。”

ANDA数量保持上涨另一个逻辑是生物类似药崛起。原本ANDA领域是化学药的主场，2020年以来赫赛汀、安维汀、美罗华等重磅生物原研药的专利保护到期，国内药企纷纷布局相关药物的研发。

于是生物类似药密集上市，包括贝伐珠单抗、阿达木单抗、 曲妥珠单抗等多个重磅品种。生物类似药市场规模增速呈现持续增长的趋势，2020 年已经达到 64亿元，2030年有望达到590亿元。

国内的特殊人群用药数量也远少于海外市场，但很长一段时间以来研发热情和上市热情并不高，需要被扶持着前进。

2020年《药品注册管理办法》发布，CDE宣布重点关注罕见病、儿童用药领域。去年，2022医保目录动态调整也向这部分特殊人群用药倾斜，为患者提供用药保障，减轻患者费用负担。

特殊人群用药也成为特殊审批程序最大的受惠方之一。去年纳入优先审评程序的49个品种中，儿童用药和罕见病药物多达20个品种。2022年纳入突破性治疗品种中，也不乏用于治疗血友病、重症肌无力、SMA的罕见病用药。

CDE化药临床一部主审审评员邹丽敏用生动的比喻形容过这两个程序：突破性疗法资格的药物处在I期和II期研究，相当于在研药物被选入“三好学生”；优先审评意味着高校自主招生成绩好的学生能提前发放录取通知书。

从数据来看确实有所改变，2022年获批的新药中，有66个儿童用药品种通过技术审评，相较2021年的47个品种数量大幅提升；罕见病也是获批新药较多的治疗领域。

柳鹏程表示，药品福利向好发展，是一个社会更加文明的标准，也是中国社会必然的趋势。因此保障特殊人群用药的大方向是不可逆的。而只要扶持力度到位，会在一定程度上促进罕见病用药和儿童用药市场发展，形成正向循环。

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2023年值得重点关注的领域

从政策进展来看，关于真实世界证据支持药物注册申请的指导原则尤其值得重视。真实世界研究在助力药品加速上市，特别是儿童用药和中药方面，大有用武之地。相关征求意见稿在去年发布，今年年初就迎来更实质的进展——试行文件在2月16日正式发布。

CDE开展真实世界研究的试点在海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区，这里在使用国内尚未注册的进口特许药品的过程中积累了宝贵的真实世界数据。CDE将真实世界数据经过科学、严格的设计、采集、处理、分析和评价，转化为真实世界证据，用于在中国注册审批。

如今已经有青光眼引流管、飞秒激光眼科治疗系统、普拉替尼等9个药品医疗器械产品，通过使用乐城真实世界数据辅助临床评价获得CDE上市批准。随着相关指导原则落地，更多研发需求和利益驱动，真实世界研究未来将越来越完善。

而在处于研发早期但备受关注的细胞治疗、基因治疗领域，柳鹏程认为，能否迎来重要进展，一方面看科研进度，另一方面看市场情况。科研方面不用担心，总归有中国科研人员愿意投入这条技术路线。市场决定了多少和快慢的程度，如果资本热情不高或者市场短期内需求低，研发进度会被拖慢。

参考资料：

2022年CDE药审报告：7911个品种获受理，恒瑞、正大天晴、石药….药智网.2023.1.13

从CDE指导原则看，2022年监管者在关注什么？研发客.2023.1.9

编者按：本文转载自微信公众号：深蓝观(ID：mic-sh366)，作者：吴妮 

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