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迄今为止最有希望的长寿药物

几十年来，直至2000年初，老龄学(geroscience)一直在与认为衰老不可逆转的观念抗争，认为衰老是一个复杂的过程，无法减缓或逆转，也不能用药物治疗。随着发现会影响模式生物老化的基因，情况开始发生变化，比如蠕虫，它们的基因编码蛋白质，可以作用于特定的靶点，理论上，这种作用可以用药物来模拟，但是我们如何找到这样的药物呢？

为什么在实验室中使用小鼠
如果想延长寿命，进行正规的人体试验几乎是不可能的，因为人类已经有如此之长的寿命，要获得有意义的结果，研究人员至少需要监测五到十年的70岁老年人，数量可达500到1000人。因此，科学家不会使用寿命测量，而是使用衰老生物标志物，比如表观遗传钟、观察几种与年龄有关的疾病发病时间的变化等，以鉴定抗衰老药物，比如TAME(用于降低衰老的二甲双胍)，这是第一个大规模的抗衰老药物人体试验。

幸运的是，为了快速测试抗衰老分子，我们有小鼠，17世纪就开始用于实验室，对了解衰老和抗衰老方法做出重大贡献，小鼠的生物学与人类相似，但寿命最长不过三年，小鼠模型使抗衰老干预测试变得容易。然而，小鼠试验结果并不总是100％可转化的，药物治疗可能会失败，比如用于阿尔茨海默病的数十种候选药物，研究人员不得不使用不准确的基因修饰模型。因此，老年科学已经不再使用人工加速衰老的小鼠模型，而是转向自然衰老的野生型小鼠，希望小鼠和人类之间的自然衰老过程足够相似。

黄金标准
大约20年前，美国国家卫生研究院(NIH)通过其国家老年研究所(NIA)发起了一项多机构的干预测试项目(ITP)，旨在研究如何延长小鼠寿命的治疗方法。ITP旨在标准化和简化我们衡量这些干预对小鼠的影响以及我们衡量的内容，以回答一个简单的问题：这种干预是否能延长基因异质小鼠的寿命？实验数据也被公开，包括负面结果。此外，ITP使用的小鼠是基因独特但在一个确定的基因库内的，样本数量也是常见研究的数倍；而且，它的试验可以在三个不同的顶级研究机构同时进行，实现“即时可重复性”。由于这些特质，ITP成为目前衰老研究的黄金标准。

找到有效的吗？

经过之前的介绍，你可能会有疑问：科学家是否发现了可以抑制衰老的东西？实际上他们已经做到了。ITP测试了数十种化合物，其中一些可以延长小鼠的寿命，让我们快速了解一下。

阿司匹林
早在2004年，ITP刚刚起步时，被发现老药阿司匹林在男性中有一定的效果，最大寿命增长了4%，中位寿命增长了8%，但在女性中没有显现出任何效果，考虑到系统性炎症是衰老的基本过程，这并不令人惊讶。由于效果微弱，阿司匹林被放弃，转而投入更有前途的候选药物研究，这是一个明智的决定，因为其微弱的效果无法在后续研究中用其他剂量重复。因此，仍存在关于阿司匹林是否真的有效的疑问。

雷帕霉素
自阿司匹林之后，雷帕霉素(rapamycin)成为了一个候选药物，它可以改善老年老鼠的心脏、大脑和免疫系统，并于1999年被美国食品药品监督管理局批准用于预防肾移植受者的排斥反应。它的工作原理是通过抑制mTORC1来实现的，调节细胞的生长信号和自噬，让细胞从生长转向修复和维护。

2005年以来，雷帕霉素在长寿领域已经成为最著名的分子之一，它可以令不同性别的老鼠最大寿命增加9％至14％。有趣的是，研究中发现的一个漏洞产生了出乎意料的令人难以置信的结果。大多数抗衰老药物都是在年轻的小鼠上进行测试的，科学家们认为，晚期干预只能产生温和的效果，从而导致潜在有效的药物在试验中失败，被拒绝。然而，在雷帕霉素的研究中，研究人员花了好几个月的时间调整它的吸收，分配给试验的老鼠已经20个月大(相当于人类60岁)，开始接受治疗，结果雷帕霉素延长了它们剩余的寿命超过50％。

这一发现成为当时老龄学领域最重要的发现之一，类似剂量的雷帕霉素也在4个月大的小鼠上进行了测试，令人惊讶的是，结果与晚期治疗的结果非常相似。2009年，另一项ITP研究中，给年轻的小鼠使用高剂量的雷帕霉素，最长寿命增加了8％(雄性)和20％(雌性)，中位寿命增加了22％(雄性)和28％(雌性)，与众多其他长寿分子相比，雷帕霉素在雌性小鼠中的作用更加显著，迄今为止，已经有至少七次试验证实了雷帕霉素在小鼠寿命延长方面的效果。

雷帕霉素在人类中的应用
目前，雷帕霉素被用于移植患者，一些医生也非正式地将其作为抗衰老补充剂，尤其是用于预防/延缓阿尔茨海默氏症和治疗关节炎。在动物模型中该药物也表现出多种益处，双盲安慰剂对照人体试验也正在进行中：评估雷帕霉素对阿尔茨海默氏症和认知健康的影响、对轻度认知障碍和阿尔茨海默氏症的影响，以及老化与雷帕霉素的长寿研究。阿波罗健康风险投资公司相信雷帕霉素具有巨大的前景，Aeovian正在构建下一代所谓的雷帕克(rapalogs，雷帕霉素的模拟物或变体)，计划启动人体临床试验。

阿卡波糖
FDA已批准阿卡波糖用于治疗2型糖尿病，它不是减少总体葡萄糖摄入量，而是通过阻止淀粉分解成糖而让饭后葡萄糖峰值增加缓慢。根据另一种理论，这些被阿卡波糖阻止的淀粉在小肠中被吸收，然后进入大肠和结肠，在那里肠道微生物组将其转化为有益的短链脂肪酸，从而延长寿命。实验中，阿卡波糖让雄性小鼠的最大寿命增加了11%，而中位寿命则增加了22%；而雌性小鼠则最大寿命增加了10%，中位寿命增加了5%。此外，最近的ITP试验中，阿卡波糖与雷帕霉素相结合，使男性的中位寿命延长了29%，这是ITP中任何性别的最佳结果，而女性并未获得协同效应。

阿卡波糖在人类中的应用
大约20年前，阿卡波糖进入市场。它与饮食和锻炼相结合使用。它的最大特点之一是降低Hba1c(糖化血红蛋白，或简化的平均血糖水平)。Hba1c水平越高，糖尿病长期并发症的风险就越大。阿卡波糖也有助于减肥，并被认为可以降低患心血管疾病的风险。由于某些胃肠道副作用可能导致腹胀，因此它的使用受到限制。一些科学家表示，这种对微生物组的影响甚至可以成为阿卡波糖的积极作用之一。

卡格列净
卡格列净(Canagliflozin)是一种类似于阿卡波糖的用于抗糖尿病的药物，但它以完全不同的机制来抵抗葡萄糖峰值。它通过阻断肾脏中发现的葡萄糖转运器SGLT2，使雄性小鼠的寿命延长了9%，而对雌性小鼠没有影响。阿卡波糖和卡格列净的成功表明，避免葡萄糖峰值的重要性，虽然Richard Miller偶尔会在大吃披萨后吃一片阿卡波糖，但仍然可以通过健康的饮食来实现。

卡格列净在人类中的应用
除了降糖功能外，卡格列净还与糖尿病患者的心力衰竭住院率和心血管疾病死亡率减少31%有关。另一项研究表明，SGLT2抑制剂empagliflozine还能延长糖尿病患者的预期寿命。由于这些惊人的功效，卡格列净以及其他SLGT2抑制剂(empagliflozin、ertugliflozin、dagliflozin)被广泛使用，辉瑞、阿斯利康等大型制药公司也在其销售，每年的销售额约为700亿美元。

17-α雌二醇
17-α雌二醇是一种弱雌激素，有效的5-α还原酶抑制剂，其在改善代谢功能，提高胰岛素敏感性，减少老雄性小鼠脂肪和炎症等方面有显著效果，而且不会导致女性化。因其亲和力降低，被认为是“非女性化的”。研究显示，在中年小鼠(10个月大)治疗开始后，雄性最大寿命提高12%，中位寿命提高19%，而对雌性没有影响。这一结果在随后的ITP研究中也得到了证实。最新数据表明，17-α雌二醇和雷帕霉素一样，即使在生命后期也能有效发挥作用：当雄性小鼠16个月后开始服用，中位寿命提高19%，最大寿命提高7%，但其抗衰老作用的机制仍不清楚。

17-α雌二醇在人类中的应用
研究表明17-α雌二醇有效治疗脱发，这是它现在唯一的医疗用途。为了充分理解该药的潜力，还需要进一步的研究。鉴于17-α雌二醇是少数几种在ITP试验中能够延长寿命的药物之一，阿波罗健康风险投资公司非常乐观，病正在努力将17-α雌二醇开发成人类药物。

在ITP中失败的实验和分子

在ITP的历史上，失败的案例要比成功的案例多得多，其中不乏一些“著名分子”。

白藜芦醇是一种从红葡萄酒和其他食物中被发现的分子，2006年，哈佛大学教授David Sinclair在《自然》杂志上发表的论文显示它可以延长小鼠的寿命，这让它一度成为全球科学的海报，然而，随后的研究基本都未能重现这些结果，目前白藜芦醇并未改善其在ITP试验中的失败，以及在抗衰老分子名单中的声誉。

另一个长寿领域的重大惨败是二甲双胍，这种药物在人类体内表现出前景明朗，但在ITP试验中惨遭失败，尽管科学家们不清楚失败的原因，但他们也没有放弃它，他们认为可能是剂量问题、小鼠和人类生物学的差异或其他未知的因素。

第三个引人注目的失败是烟酰胺核苷(NR)，它是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)的前体，虽然它在细胞中可以介导能量的产生，但它在ITP中却表现失败，原因也不清楚，但是科学家们发现NR治疗后，组织中NAD水平没有提高，这可能是一个交付问题，NMN也被认为可能是人类NAD的更好来源，它也成为一种流行的补充剂，但仍需要更多的研究。

我们感到兴奋的事情

现在有很多分子可能会影响衰老，而老龄学的热潮不断提出新的候选物质。我们认为，我们应该主动关注这些可能性，在药物在人体中进行测试之前就鉴定潜在的作用。以下是一些让我们保持警惕的化合物。

虾青素
目前，虾青素正在进行ITP试验(未来12个月内将会有结果，有理由相信结果将是积极的)。它属于广泛的类胡萝卜素家族，可为食物提供红色和橙色色素。虾青素是由藻类产生的，可令鲑鱼具有粉红色色调。这类胡萝卜素与许多健康益处以及降低生物年龄有关。虾青素还是一种有效的抗氧化剂，可调节几种与衰老有关的蛋白质，如FOXO3、Nrf2、Sirt1和Klotho。最新研究表明，虾青素甚至可能延缓大脑衰老。基于令人鼓舞的初步数据和虾青素的多方面作用，我们对这种分子充满期望。

甘氨酸
对于延长生物寿命最有效的策略无疑是各种形式的饮食限制。首先是热量限制(CR)，即摄入更少的热量。 1950年代，在小鼠身上极端的CR取得了很大成功，为老年科学提供了很好的发展空间。然而，在人类身上进行极端(约30%)CR的试验很少，显然这不是活得更久的最舒适的方式。极端的热量限制还可能导致各种健康问题，包括免疫系统的削弱。对于生活在实验室条件下的动物来说，这可能是一个较小的问题，但对“自由放养”的人类来说可能是一个严重的风险。

相反，科学家们一直在设计更精妙的方法。许多老年保护药物被认为模仿CR。间歇性禁食已被证明可以重现CR的许多好处，以及蛋白质限制和氨基酸限制。在一项重要的研究中，限制食物中的氨基酸蛋氨酸使小鼠的平均寿命和最大寿命分别增加了42％和44％。

另一种氨基酸甘氨酸可以清除肝脏中的过量蛋氨酸。一项研究表明，补充甘氨酸可以模拟蛋氨酸限制，并延长老鼠的寿命。这些结果使甘氨酸进入ITP，在ITP上可以显示出对寿命的适度，但是统计学上显着的影响(雌性的中位数寿命延长4％，雄性的中位数寿命延长6％，雌性的最大寿命延长2％，雄性的最大寿命延长6％)。

蛋氨酸限制也是通过增加能量的血清水平实现的。尽管直接补充谷胱甘肽是一项具有挑战性的任务，但基于甘氨酸的组合可能是正确的方法。我们也喜欢甘氨酸，因为除了Rapamycin之外，它是ITP研究中唯一为双性适用的药物。虽然甘氨酸在ITP中的结果并不像其他成功药物那样大，但我们仍然认为它们非常有趣，并继续密切关注这种补充剂。但是，需要进一步的研究来理解蛋氨酸和甘氨酸之间的联系，以及蛋氨酸限制的积极效果的实际原因。

亚精胺
研究表明，亚精胺具有诱导自噬的惊人能力，可以分解和清除细胞垃圾，如功能失调的细胞器和错误折叠的蛋白质。随着年龄的增长，自噬能力会逐渐减弱，这被认为是衰老的一个主要原因，自噬能力受损与寿命缩短有关，也与一百多种疾病有关。人口研究显示，亚精胺与人类的各种健康益处有关。实验证明，它可以延长动物的寿命，包括小鼠(中位数寿命增加约10%)，但这些研究规模较小，且没有经过ITP的审查，因此我们期待更有力的试验数据。

更多美好的事物即将到来

随着新的发现、技术的进步和资金的增加，令人惊叹的速度提出了新的延长寿命药物候选者。测试它们仍然是一个挑战，但在这方面也取得了许多进展。我们很高兴能够处于老龄学的最前沿，密切关注，并做出快速而明智的投资决策。

本文译自 Medium，由 八里 编辑发布。

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