人类70岁后开始断崖式老化？剑桥团队揭示老年人造血功能急速下降原因，有望助力实现健...
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麻省理工科技评论-人类70岁后开始断崖式老化？剑桥团队揭示老年人造血功能急速下降原因，有望助力实现健康老龄化
衰老是几乎每个人都关注的问题。那么，人的身体是从哪一个年龄阶段开始经历断崖式老化呢？有研究认为是 70 岁。70 岁以后，人类的造血功能将急剧变差，致使细胞再生能力下降、血细胞数量变少以及免疫功能障碍，并带来患血癌的风险。
近日，来自英国剑桥大学的研究团队提出，70 岁后人类造血功能急速下降或是由“血液干细胞中缓慢积累的遗传变化”造成的。这一新理论为治疗衰老相关疾病及减慢衰老进程提供了新的见解。
据了解，这项研究是由剑桥大学的惠康桑格研究所（Wellcome Sanger Institute）、Wellcome-MRC 剑桥干细胞研究所联合完成的。
惠康桑格研究所癌症、老龄化和体细胞突变项目负责人、该研究的高级研究员彼得·坎贝尔（Peter Campbell）博士称，"研究中，我们首次展示了在整个生命过程中，稳步积累的突变是如何导致 70 岁后血细胞群发生灾难性的、不可避免的变化。令人兴奋的是，我们的模型很可能也适用于其他器官系统。在人体内许多的其他器官组织中，我们也观察到这些带有驱动突变的克隆现象，它们会随着年龄的增长而不断扩大，而这可能增加患癌症风险以及促成与衰老相关的其他功能变化。”
6 月 1 日，相关论文以《人类寿命中造血的克隆动力学》（Clonal dynamics of haematopoiesis across the human lifespan）为题发表在 Nature 上 [1]。
据了解，研究中，该团队采集了 10 名 0 至 81 岁人类个体的 3579 个血液干细胞，并对每个细胞做了全基因组测序。结果发现，在人类成长过程中大部分血液干细胞都发生了替换、缺失等体细胞突变，且个体的年龄越大，这类突变发生得越多。具体来说，血液干细胞每一年发生的突变数量大约有 17 个；另外，其端粒长度会随个体年龄增加逐渐减短，造血干细胞/多能造血祖细胞平均每年要失去 30.8 个端粒长度的碱基对。
根据这些测序数据，研究人员对人类体内血液干细胞的发育过程作了完整推演，接着制作出造血干细胞的“家谱”，并以此揭示了不同血液干细胞间的关系，及这些关系随着人类生命周期而产生的变化。
通过造血干细胞的“家谱”，研究人员发现，“人类在 70 岁之后，体内造血干细胞的群体结构及分化模式会大幅转变。”
对于 65 岁以下的成年人，体内的造血干细胞克隆多样性高，造血干细胞/多能造血祖细胞的产生量在 20000-200000 个，且每个血液干细胞产出的血液量差不多。然而，70 岁以上老年人的血液干细胞产量极不平衡，这部分群体的造血干细胞克隆多样性下降明显，导致血液干细胞的数量大大减少，甚至降至 10-20 个的数量范围，而这却占到其所有血液产量的一半。
需要注意的是，这些干细胞不仅线性累积了大量突变，而且其数量会因一种名为“驱动突变”的体细胞突变子集逐渐扩大，直至完全“领导”人体骨髓。
该研究的首席研究员、艾登布鲁克医院（Addenbrooke's Hospital）血液学注册医师、惠康桑格研究所博士生艾米丽·米切尔 (Emily Mitchell) 博士进一步解释道，"我们的研究结果表明，由于积极选择具有驱动突变的生长较快的克隆体，人类血液干细胞的多样性会在老年时丧失。但在许多情况下，干细胞的这种快速指数级增长是有代价的，它们产生功能性成熟血细胞的能力可能会因此受到损害，这也解释了我们在血液系统中观察到的与年龄相关的血液系统功能丧失。”
基于此，该团队提出了一种新模型。在这个模型中，老年人因体细胞突变而发生与年龄关联的血液产量变化，致使 "自私 "的干细胞逐渐“领导”人体骨髓。这一模型不但可以阐明人类在 70 岁后血细胞群体多样性降低的缘由，而且由于每个个体中占主导地位的克隆干细胞种类不一定相同，该模型还能表明老年人患各类疾病的概率及特征的不同。
此外，Wellcome-MRC 剑桥干细胞研究所助理教授、该研究的联合高级研究员艾丽莎·劳伦蒂（Elisa Laurenti）博士称，“慢性炎症、吸烟、感染和化疗等因素会导致具有癌症驱动突变的克隆的早期生长，我们预测，这些因素也带来了与衰老相关的血液干细胞多样性的下降。此外，可能也有一些因素可以减缓这一过程。”
她表示，其接下来的计划是，研究得出这些突变阻碍老年人个体正常进行造血工作的具体机理，这样他们就可以了解到如何能够最大限度地降低疾病风险并促进健康老龄化。
-End-
参考：
1.Mitchell, E., Spencer Chapman, M., Williams, N. et al. Clonal dynamics of haematopoiesis across the human lifespan. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04786-y
https://www.stemcells.cam.ac.uk/news/cellular-secrets-ageing-unlocked-researchers
https://www.sanger.ac.uk/news_item/cellular-secrets-of-ageing-unlocked-by-researchers/
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