上科大教授获2021达摩院青橙奖，解析新冠病毒RNA聚合酶的原子结构，将实验材料与全球共享，助力研发广谱抗冠状病毒药物

“生化环材为什么是天坑？”“生化环材如何转行？”在知乎上搜“生化环材”，这是排行靠前的两个结果。相反去搜索“转行”，“转行互联网”则排在前位。即便在十几年前，计算机也是热门专业，而上海科技大学教授、2

“生化环材为什么是天坑？”

“生化环材如何转行？”

在知乎上搜“生化环材”，这是排行靠前的两个结果。相反去搜索“转行”，“转行互联网”则排在前位。即便在十几年前，计算机也是热门专业，而上海科技大学教授、2021 达摩院青橙奖得主王权却曾放弃计算机、转学生命科学。

图 | 王权（来源：阿里巴巴达摩院）

这一决定并不笨拙，放在疫情背景下反而有些先进。几年前他博士毕业于南开大学生命科学学院，目前他在上海科技大学生命科学与技术学院和免疫化学研究所担任助理教授、研究员。

其于 2020 年发表于 Cell 的一篇论文，正在助力抗击新冠药物的研发。他表示：“这一成果为目前众多靶向聚合酶的抗‘新冠’小分子药物进入临床或临床前研究阶段提供了重要参考。相信如果一切顺利，一款靶向聚合酶的广谱抗冠状病毒药物不久就会出现。”

图 | 相关论文（来源：Cell）

作为一种经历进化洗礼的 RNA 病毒，SARS-CoV-2 冠状病毒的传播性和危害都异乎寻常。截止目前，依旧尚未诞生针对 SARS-CoV-2 的高效药物。

研究发现，RNA 依赖的 RNA 聚合酶（RdRP），是冠状病毒生命周期中的关键酶，它支持病毒 3 万个核苷酸的大 RNA 基因组的转录和复制，是冠状病毒最具潜力的药物靶点之一，如瑞德西韦、法韦匹拉韦、莫努匹韦、vv116 等都是靶向聚合酶的核苷类似物候选药物。
因此，冠状病毒聚合酶的结构特征，特别是在复制病毒 RNA 的催化状态下的高分辨结构，对于开发抗击新冠病毒的药物至关重要。

观察到 SARS-CoV-2 RNA聚合酶在催化状态下的原子结构

为攻克这一挑战，王权同团队一起展开了深入研究，解析了新冠病毒 RNA 聚合酶在催化状态下的原子结构，借此获悉了新冠病毒聚合酶复制基因组及其被核苷类似物抑制剂所阻断的分子机理，为认识病毒复制机制和发展抗病毒药物提供了重要科学依据。相关工作于 2020 年 5 月 以 Structural Basis for RNA Replication by the SARS-CoV-2 Polymerase 为题发表在 Cell 杂志上[1]。

病毒基因组在聚合酶的催化下完成转录后，需要经过修饰在头部形成一个“帽子结构”才能被宿主细胞的核糖体翻译成蛋白质，在随后的工作中，王权与团队还发现了新冠病毒聚合酶具有十分独特的结构特征，不仅能催化 RNA 复制，同时可能还在催化 mRNA 形成帽子结构过程中发挥重要作用，相关工作即将发表。

由于生命遗传物质复制机制的进化相似性，核苷类抑制剂往往容易遭遇干预宿主聚合酶功能所引发的副作用，如果能够开拓靶向 mRNA 加工修饰的途径，将有望开发出更为有效和安全的抗病毒药物。

（来源：资料图）

共享科研数据，助力药物研发

为了方便药物研发人员利用该成果，王权同合作者第一时间将该研究成果的分子结构坐标数据，投递到蛋白质结构数据库（Protein Data Bank，PDB），并被 PDB 数据库选为 2020 年 9 月“明星分子”。同时，还在饶子和院士的倡导下，将研究所使用的实验材料分发给了全球 300 余家研究机构。

此外，他表示分子在发挥功能过程中，是有动态特性的，如何迈向时间尺度，在观测分子静态结构的基础上，如何获得分子动态结构，并作出动力学分析，将是未来研究的重点。王权相信这些动态信息实际上蕴含在电子显微分析的原始数据中，他不仅自身在做这方面的努力，同时正在系统整理研究工作的原始数据，通过中国蛋白质结构数据库向全世界的同行共享。

（来源：Cell）

长久的积累和关键考验时刻的完美相遇

微生物在这个星球上与人类共生共存，有些微生物“人畜无害”，有些比如流感病毒、冠状病毒、结核分支杆菌对人类健康有着严重的威胁。

这些微生物由什么分子组成？分子间的作用机制是什么？什么是它的弱点？如何设计一款药物去阻断微生物复制？药物开发应该靶向在什么位置？

解决上述问题的关键前提在于，准确了解微生物的形貌、组成和微观结构。王权研究病原微生物的分子结构，在 2020 年发表了多项研究成果，但他却表示当年并非他的学术成果所谓的“暴发年”，每一项高完成度的研究工作实际上都需要一定的时间积累，同时，研究工作的艰巨性也使得一个特定规模的研究团队很难同时开展众多课题，所以科研成果集中出现往往只是一种美好的巧合，背后要么意味着某项工作异乎寻常艰难而历时长久，要么意味着某项工作获得了超乎寻常的快速进展。

（来源：Cell）

对于新冠病毒研究的成果，恰好是对冠状病毒研究的长久坚持和面对严峻疫情团队群策群力、奋勇争先的结果，可以说是长久的积累和关键的考验时刻的完美相遇。凭借一系列成果，他也成为今年阿里巴巴青橙奖得主，一百万的奖金本不限制使用方法，他却想拿出一部分设立公共研究基金，另一部分交给家人。

据悉，达摩院青橙奖始于2018年8月，是业内最早为发掘中国青年学者而设立的公益性学术评选。今年的青橙奖共有365人参评。10名青橙奖得主经初审、通讯评审、终审答辩等严苛流程后由组委会评出。青橙奖共收到近100位海内外院士、长江学者、IEEE/ACM Fellow等知名学者的推荐。

（来源：阿里巴巴达摩院）

从学科转换到投身国家共享设施服务

但正如前文所述王权并非从本科开始就学习生命科学。在南开大学读本科时，他就读于信息技术与科学学院，学习计算科学。2008 年，时任南开大学校长的饶子和院士，强调未来的科学将是交叉科学，所以着手在南开大学组建多学科交叉的团队。王权经由时任信息学院院长的袁晓洁教授推荐和饶子和院士的考察，就读生命科学学科的研究生，正是这一契机成就了如今的他。

图 | 饶子和（来源：资料图）

不过，他也并非纯粹“盲从探险”。早在 2005 年进入南开不久，他在图书馆注意到Science 期刊成立 125 周年所列的 125 个科学问题，所列的诸如“生命起源于何处？又是如何繁衍的？”等生命科学问题使他对生命科学产生了强烈的好奇。这完全不同于其学习的工科“通过设计机制去解决问题”，而是引人入胜的发现和探索。

不过，在进入南开生命科学学院读研后，他本科专业的思维方式不仅没有被抛弃，而是在掌握研究工具、解构复杂问题方面展现出了独特的作用。他说，生命科学的研究往往涉及很多变量，有些实验只有某个人在某种场景下才能实现出来就反应了这种多变量系统的复杂性，有些时候实验记录可能都是无法充分的，因为可能存在某些变量未曾为我们所认识到，也就无法描述出来。

然而，计算科学强调的分析、设计和控制特性，给他形成了深刻的逻辑烙印。当他研究一个生命分子时，他总能直觉地形成分析的逻辑框架，也总能快速找到问题的关键。

在博士毕业后的经历中，王权介绍了其到英国牛津大学访问的一段经历。该校的结构生物学研究蜚声全球，除了专业上的收获，他遇到了意外的人文情怀的感染。

英国皇家协会会员、牛津大学教授、病毒学家大卫·斯图尔特（David Stuart）教授，早年曾受英国皇家学会派遣来华，跟随中国结构生物学先驱梁栋材先生从事博士后研究，同中国蛋白质晶体学和结构生物学有着很深的渊源，其不仅在科学研究上成就非凡，同时其投身于学科发展和公共事业，作为生命科学方向的领导者，建设了英国同步辐射钻石（Diamond）光源设施。

访问期间，王权深受这位白发老人奉献精神的感染，并成为今年早些时候，饶子和院士提议他积极参与国家蛋白质设施工作，他欣然同意的重要原因。

可以说，致力于冠状病毒研究近二十年、对中国蛋白质科学发展作出重要贡献的饶子和院士和致力于英国结构生物学发展的病毒学家David Stuart教授，都是是王权生命中的“重要他人”，而如今他在抗击“新冠”药物的研发上努力攻关和投身国家设施建设，某种程度可以看到青年一代对科学精神的传承，眼前的一切使得他当初放弃计算机、转学生命科学的显得充满意义。

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专业支持：陈安邦