过去200多年，人们从未停止对帕金森病（PD）的治疗探索，但仍未有治愈之法。    目前，PD成为仅次于阿尔兹海默症的第二大神经退行性疾病。根据世卫组织发布的数据，全球范围内，PD的患病率在过去25年中翻了一番，2019年全球约有850万PD患者。流行病学调查研究显示，欧美国家60岁以上PD患病率达1％，80岁以上超过4％，中国65岁以上人群患病率为1.7％，与欧美国家相似。随着老年人口的增加，PD患者将会持续增多。    值得注意的是，PD并不是老年人的“专属病”，它可见于从青少年到老年的各个年龄段。早发型PD患者占到PD患者总人数的5％—10％。2015年全球疾病负担研究估计，到2040年，约有1300万人患有此病。    不断增长的患者数量意味着庞大的治疗需求。Mordor Intelligence发布的报告显示，全球PD药物市场规模预计将从2023年的53.7亿美元增长到2028年的64亿美元，预测期内（2023—2028年）复合年增长率达3.58%。    持续增长的市场亟需更有效的PD创新药物进入，以满足患者的需求。目前，人们可以通过药物、手术、康复、心理疏导等方式减轻PD的发病症状，但离治愈这一疾病仍有很远的距离。这让更多药企聚焦在此，希望通过创新技术与创新药研发，给PD患者带来更多的治疗选择。    Neuron23就是一家专注于为PD等神经退行性疾病和多发性硬化病（MS）等自身免疫性疾病患者提供药物治疗的创新企业。Neuron23利用AI技术和生物标志物平台，研发出了一款用于治疗PD的主要候选药物——NEU-723。目前NEU-723管线正处于I期临床试验阶段。    

明星团队支撑，软银C轮押

2018年10月，德国生物技术公司Origenis GmbH与美国风险投资公司KPCB（Kleiner Perkins Caufield & Byers）联合推出了一个针对神经退行性疾病领域的小分子药物创新项目。该项目以Origenis的平台技术加快新分子靶点的识别，以开发治疗PD、AD等神经退行性疾病和MS等自身免疫性疾病的新型小分子药物，从而创造更有效的精准疗法。自此，Neuron23诞生。    2020年12月，Neuron23走出隐匿模式，公开融资和管线信息。在这一年里，Neuron23先后完成了A、B两轮共1.13亿美元的融资。2022年，它又完成了1亿美元的C轮融资，由SoftBank Vision Fund 2领投，Westlake Village BioPartners、Kleiner Perkins、Redmile Group等投资机构跟投。超2亿美元的融资资金推动了Neuron23靶向LRRK2和TYK2靶点的两个主要管线研发进程。    除明星资本加持外，Neuron23背后还有一个经验丰富的团队做支撑。    首席执行官兼董事会主席Nancy Stagliano博士在迈阿密大学米勒医学院获得神经科学博士学位，并在哈佛医学院从事博士后工作。同时，她是19项专利的共同拥有者。    在加入Neuron23之前，Nancy曾任True North Therapeutics、iPierian、CytomX Therapeutics的首席执行官。她在True North任职期间，True North 研发的单抗药物Enjaymo（Sutimlimab）被赛诺菲收购，并被FDA 批准用于治疗冷凝集素病。此外，她还曾担任Westlake Village BioPartners和New Leaf Venture Partners的顾问。    首席医疗官Sam Jackson博士于2022年加入Neuron23。Sam在药物临床开发方面拥有丰富经验，在加入Neuron23 之前，他曾担任生物制药企业Alector临床开发高级副总裁，负责监督临床开发和运营，同时，领导了阿尔茨海默病和额颞叶痴呆药物研发项目。此外，他还曾在药企Alkahest担任首席医疗官。    药物发现执行副总裁Steve Wood是一位制药行业资深人士，拥有 30 多年的药物研发经验。在加入Neuron23之前，Steve在制药企业Amgen神经科学部门工作了20多年，领导公司的神经退行性疾病发现研究工作。在临床诊断公司mithKline Beecham工作期间，他和同事共同阐明了神经退行性疾病领域中蛋白质异常聚集的病理学机制。    此外，Neuron23在今年新任命了公司的CBO Andrew Yost。在加入 Neuron23 之前，Andrew曾担任新药研发企业TenSixteen Bio的CBO。他还曾担任基因疗法企业ReGenXBio的发展高级副总裁，领导公司的业务发展、战略交易、联盟管理和发展规划，并在公司IPO过程发挥了重要作用。经过7年的发展历程，Neuron23需要在推进核心技术管线的同时，加强对外合作，Andrew Yost凭借丰富的BD经验加入，将为其保驾护航。    至此，Neuron23已经打造了一个在神经退行性疾病药物研发领域平均有10年经验的团队，核心团队成员均从安进、基因泰克、武田、艾伯维等跨国药企走出，为Neuron23的核心管线推进提供了研发动力。    

靶向PD药研“明日之星”靶点：LRRK2

PD被认为是一种复杂的、多系统的神经退行性疾病，而不是简单的脑部疾病。它最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺（DA）能神经元的变性死亡，由此引起纹状体DA含量显著性减少，以及黑质残存神经元胞质内出现嗜酸性包涵体，即路易小体（Lewy body），其主要成分是α-突触核蛋白。超过90%的PD患者为散发性病例，仅有5%—10%的患者有家族史。    富亮氨酸重复激酶2（LRRK2）是一种由2527个氨基酸组成的大型多结构域ROCO家族蛋白，包含两个功能酶（GTPase和Ser/Thr kinase）域，以及一些蛋白质-蛋白质相互作用域，如armadillo、ankyrin、leucine-rich repeat （LRR）和WD40。它在许多细胞功能中发挥作用，包括囊泡运输、自噬、溶酶体和线粒体功能、神经传递以及免疫和小胶质细胞反应。    2004年，Paisan-Ruiz等人所做的一项研究发现，LRRK2基因突变对神经元有毒性作用，这种蛋白质的突变与遗传形式的PD有关。LRRK2过度激活会导致溶酶体失调，进而导致α-突触核蛋白的积累和神经元健康的破坏1。自此，LRRK2被确定为家族性PD的致病遗传因子。    此后，关于LRRK2的研究越来越多，LRRK2这一靶点也被冠以PD药研中“明日之星”的称号。现有的研究结果显示，LRRK2中超过100种突变会导致或增加PD风险，并且LRRK2激酶活性和PD外显率之间存在明确的联系。此外，Neuron23在临床研究中发现，散发性PD也由LRRK2驱动。    2018年，RobertoDi Maio等人在《SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE》发布的文章显示，无论是否突变，LRRK2在PD发展中都有关键作用。无突变的特发性PD患者也存在LRRK2蛋白过度激活、神经元细胞自噬功能受损的情况，导致α-突触核蛋白的异常积累2。    这些研究结果表明，抑制LRRK2活性并改善膜运输和溶酶体功能，能起到保护神经元的作用。因此，小分子LRRK2抑制剂成为治疗PD的又一创新药物。    在LRRK2抑制剂赛道，除Neuron23外，辉瑞、默克、葛兰素史克和基因泰克等生物技术公司巨头早已跻身其中，它们十几年来一直在研究LRRK2，但进展缓慢，目前大多数管线仍处于临床前开发阶段。    其中也有进展较快的企业，生物制药企业Denali Therapeutics与Biogen合作研发了针对LRRK2的靶向药物BIIB122/DNL151，目前该药物处于Ⅲ期临床研究阶段。    

  核心管线已进入临床，

与老牌跨国企业达成合作

NEU-723是Neuron23在研的一种选择性的小分子LRRK2抑制剂。它通过口服途径给药，药物渗透到大脑中并靶向LRRK2激酶，从而阻断并抑制LRRK2突变蛋白的活性。Neuron23所做的临床研究表明，与其他正在开发的候选药物相比，NEU-723具有较好的疗效和更广泛的治疗范围。它能够更精准靶向LRRK2，并且除治疗具有LRRK2突变的患者外，还将识别和治疗散发性PD患者。    2023年2月，Neuron23已启动NEU-723管线I期临床试验。该项临床试验旨在通过对口服NEU-723的单次和多次递增剂量研究，评估其在成年健康受试者的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。目前，Neuron23已完成首例患者给药。该项研究预计在9月30日完成，研究结果有望在今年年底公布。    除NEU-723外，Neuron23的研发管线中还包含靶向酪氨酸激酶2（TYK2）的在研药物。TYK2是一种非受体细胞内信号激酶，介导的信号通路在免疫介导疾病的慢性炎症循环中至关重要，如参与MS中失调的多种细胞因子的信号传导。现有研究表明，导致TYK2激酶活性降低的功能缺失突变对中枢神经系统疾病（如MS）、外周自身免疫性疾病（如牛皮癣、强直性脊柱炎）具有保护作用。    因此，TYK2抑制剂也成为Neuron23的重点开发方向。目前，其TYK2管线正处于临床前开发阶段。    临床管线的推进只是一方面，Neuron23也在积极推进对外合作。    2022年9月，Neuron23与CDMO企业QIAGEN达成合作，共同开发一种伴随诊断（Companion Diagnostic，CD）方法，以识别PD患者的亚群。据悉，尽管这些患者没有携带与LRRK2相关的致病突变，但他们仍可能对LRRK2抑制剂产生反应。    根据合作协议，QIAGEN将为Neuron23开发一种检测其生物标志物组合的临床试验测定方法，以预测PD患者对LRRK2抑制剂的反应，随后，他们会将预测结果集成到QIAGEN的下一代测序（NGS）工作流程中。最后，Neuron23将根据其产生的结果，向FDA提交NGS伴随诊断测试的上市前批准（PMA）申请，同时提交NEU-723的新药申请（NDA）。    尽管PD药物研发这条路还很长，但是在未来，LRRK2抑制剂也许会成为PD患者摆脱疾病困扰的希望。    参考资料：    1. Coro Paisán-Ruı́z et al.Cloning of the Gene Containing Mutations that Cause PARK8-Linked Parkinson's Disease.VOLUME 44, ISSUE 4, P595-600, NOVEMBER 18, 2004.DOI:https://doi.org/10.1016/j.neuron.2004.10.023    2. Roberto Di Maio et al. LRRK2 activation in idiopathic Parkinsons disease.Sci. Transl. Med.10,eaar5429(2018).DOI:10.1126/scitranslmed.aar5429