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低密度脂蛋白并不是心脏疾病的全部原因

尽管LDL胆固醇是心脏疾病的重要因素，但它并不是唯一的风险因素。研究人员发现，除了LDL之外，其他脂蛋白也与心脏疾病有关，而目前的治疗方法对这些脂蛋白的影响有限。Zheng博士及其团队的研究表明，肝脏中的一种蛋白质tPA在调节胆固醇水平方面起着重要作用，并揭示了肝脏、心脏和血管之间的紧密联系。此外，研究人员还发现，tPA的活性受到另一种蛋白质PAI-1的抑制。他们的研究结果表明，通过调节tPA和PAI-1的相互作用，可能有助于降低心血管疾病的风险。这些发现为未来开发新的治疗策略提供了线索，以进一步减少心脏疾病的风险。

LDL并非唯一的治疗选择，未来可能会有更多的治疗选项。

该研究团队由麦尔维尔医学院(MCW)内分泌学和分子医学助理教授、MCW心血管中心动脉粥样硬化、血栓形成和血管生物学项目的共同负责人、Versiti血液研究所的副研究员Ze Zheng博士领导。该团队的研究成果最近发表在《科学》杂志上，其中Zheng博士担任该论文的高级作者。

1769年，弗朗索瓦(François Poulletier de la Salle)首次从胆结石中成功分离出胆固醇，当时他的同行们认为血液只含有一种蛋白质而没有脂肪。科学家们忙于确定其分子式和形状，并更好地理解其与血管斑块积聚和心脏疾病发展的关系。第一种他汀类药物于1987年获得美国食品和药物管理局(FDA)批准，用于治疗高胆固醇患者并降低他们患心脏病和中风的风险。2015年，FDA批准了一种新型药物，即前蛋白酶转化酶亚钝蛋白酶-凯辛型9抑制剂，为心脏病学家提供了另一种工具，用于治疗使用抑制剂治疗后胆固醇水平仍然过高的患者，该药物显示出一定的益处，同时也揭示了改进的机会，因为绝对风险降低幅度仅为1.5％。

Zheng博士表示：“很明显，不仅仅是他汀类药物和这些新型抑制剂可以控制的问题。”他说：“我们需要更多的治疗方法，而且尽管证据表明LDL的控制很重要，但它并不是心脏疾病的唯一风险因素。事实上，与LDL同一组的其他脂蛋白在现有治疗中减少的幅度并不大。Zheng博士和团队正在研究如何降低这个家族中其他成员的水平，尤其是VLDL。”

Zheng博士补充道：“由于我在脂质代谢方面的背景，即使在研究血栓溶解和体内去除血栓能力受损如何影响血管阻塞风险的研究中，我也一直在持续检查脂质水平。我对血栓和预防血管阻塞的研究产生了兴趣。为了了解它对胆固醇水平的潜在影响，她的团队使用基因编辑技术阻止了易患血管斑块形成的小鼠肝细胞产生tPA。科学家们发现，在这个实验中，这些小鼠的脂蛋白胆固醇水平增加，然后在使用人类肝细胞和一种类似于人类肝细胞的大鼠肝细胞进行的后续研究中验证了这些发现。通过这些和其他实验结果，于2023年9月在《科学》杂志上发表，Zheng博士及其团队展示了肝脏tPA在影响血液胆固醇水平方面的新的重要作用，同时强调了肝脏、心脏和血管之间的重要联系。

Zheng博士指出：“在确定了tPA的这一新角色之后，我们将注意力转向了它如何改变血液胆固醇水平的问题。”Versiti血液研究所的研究科学家Wen Dai博士说：“肝脏通过产生VLDL贡献了大部分‘坏’apoB-脂蛋白。团队关注的是tPA是否以及如何影响肝脏中VLDL的组装过程。由于其在携带脂质到apoB的作用，微粒三酰甘油转移蛋白(MTP)对VLDL的组装至关重要。科学家们确定tPA与apoB蛋白的结合位置与MTP相同。tPA的存在越多，MTP与apoB连接并催化新VLDL的生成的机会就越少。如果MTP是试图将胆固醇足球传递给开放的apoB接收者的四分卫，那么tPA就是破坏这个动作的角卫。

Zheng博士补充道：“根据我们之前的研究，我们知道还必须关注tPA的主要抑制剂。”他说：“PAI-1的存在降低了tPA与apoB蛋白结合的能力，使tPA在与MTP竞争以防止VLDL产生方面的效果减弱。回到生物足球场上，PAI-1可能是一个分散tPA注意力的假接收者，直到MTP与apoB连接以获得更大的收益。团队在携带PAI-1基因突变的人体主体中研究了这种相互作用。研究人员发现，与同一社区的其他个体相比，这些个体的tPA水平更高，LDL和VLDL水平更低，这与预期一致。

“我们正在研究基于这些关于tPA、MTP和PAI-1的发现的治疗策略，”Zheng博士指出。“我认为我们可能能够减少残留的心血管风险，即使在治疗取得进展的情况下。”

本文译自 medicalxpress，由 BALI 编辑发布。

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