• 2023-06-16 17:52:25 　来源：时代财经APP　E1243G0

（图片来源：摄图网）

作者|张羽岐 来源|时代财经APP(ID：tf-app)

“研发黑洞”阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）药物迎来翻身的关键一战。

美国当地时间6月9日，卫材（Eisai）和渤健（Biogen，BIIB.US）共同宣布，在美国食品药品监督管理局（FDA）外周和中枢神经系统药物咨询委员会上，与会专家以6：0的投票结果，支持二者联合开发的阿尔茨海默病抗体疗法Lecanemab（商品名：Leqembi）以3期CLARITY AD研究的积极结果获得完全批准。

美国FDA预计在今年7月6日对Lecanemab作出最终裁决。上述投票结果不影响美国FDA批准的最终结果，但将增加Lecanemab完全获批的可能性。

如果Lecanemab获得美国FDA的完全批准，其将成为20年来首个获得美国FDA完全批准的阿尔茨海默病新疗法。

就Lecanemab上市的具体情况及目前商业化进展，时代财经分别联系卫材（中国）、渤健，截至发稿未获回复。

阿尔茨海默病，俗称早老性痴呆、老年性痴呆，是痴呆症中最常见的一种类型，也是一种发病进程缓慢、随时间的增加而不断恶化的神经退行性疾病。

尽管Lecanemab予以阿尔茨海默病治疗新的曙光，但创新药研发“九死一生”，对于阿尔茨海默病这类病因和发病机制尚未明了的疾病来说，其相关治疗药物或是疫苗的研发难度更大，不确定性也更高。

“在阿尔茨海默病的发病机制尚不清楚的情况下，药物研发是非常艰难的。阿尔茨海默病的发病可能是多靶点的综合结果，但新药只能作用于一个靶点，治疗效果多数不好。而很多新药应用于临床都未得到广泛认可，只有部分病人可能获益。”广东某综合医院神经内科医生宋云（化名）告诉时代财经。

近年来，罗氏（RHHBY.US）、礼来制药（LLY.US）、渤健等医药大厂纷纷在阿尔茨海默病药物的研发中铩羽而归，但面对目前超过5500万的痴呆症人群，及其背后庞大的用药需求，药企们从未放弃探索。

新疗法或将被FDA完全批准

Lecanemab由日本卫材株式会社与瑞士公司BioArctic合作研发，又与美国生物科技公司渤健共同负责该产品用于阿尔茨海默病治疗的开发与商业化。

Lecanemab是一种抗β淀粉样蛋白（下称“Aβ蛋白”）单克隆抗体。Aβ蛋白是淀粉样前体蛋白（APP）经过裂解后产生的一种代谢物或碎片，在阿尔茨海默病患者大脑中，Aβ蛋白的水平升高会促使它们从单体聚集成为二聚体和可溶性寡聚体，最终进一步聚集成为大脑中的淀粉样蛋白质沉积物，即所谓的“斑块”。

以往的科学研究显示，Aβ蛋白的可溶性寡聚体表现出比单体更强的细胞毒性。而Lecanemab则通过与它们结合，可中和并清除具有毒性的可溶性寡聚体。

这也被认为有助于减缓阿尔茨海默病患者的神经退行性过程，降低患者大脑Aβ蛋白沉积的效果。

基于此，今年1月，Lecanemab获得美国FDA加速批准上市，用于治疗阿尔茨海默病。这是继阿杜那单抗（Aducanumab，商品名：Aduhelm）后，全球第2款获批上市的Aβ单抗。

“Lecanemab是针对和影响这种疾病过程的最新疗法，而不是只治疗相关症状。”美国FDA药品评价与研究中心（CDER）主任Billy Dunn博士曾如此评价道。

Lecanemab的3期临床试验数据显示，与安慰剂组相比，Lecanemab显著降低了试验主要终点CDR-SB的增加速度。

CDR-SB是阿尔茨海默病相关试验结果评定参照标准，它主要衡量认知功能和记忆功能。总分0-18分，分数越高代表患者认知功能和日常生活能力越差。

在18个月的时间里，接受Lecanemab治疗的患者的认知能力下降速度比未接受该治疗的患者慢27%。

肯塔基大学Lecanemab临床研究中心的首席研究员Gregory Jicha表示，CDR-SB接近30%的下降，相当于药物能将患者疾病状态减慢约8个月。

目前，Lecanemab尚未拿到全面上市的许可，且医保报销受到严格限制。该产品以分子标记物为标准获得加速审批，在美国医保中，除非在验证有效性的临床试验里使用，否则一律不报销。

而这一次，外周和中枢神经系统药物咨询委员会根据美国FDA所提供的评估材料再次进行讨论，结果极为乐观。如果Lecanemab最终获得美国FDA的完全批准，不仅意味着更广泛的阿尔茨海默病患者将受益，也给阿尔茨海默病药物带来划时代的意义。Lecanemab将成为20年来美国FDA完全批准的首款阿尔茨海默病新疗法。

和Lecanemab一样，礼来制药的Donanemab也在今年传出突破性进展，继而成为当下最热门的另一款阿尔茨海默病药物。

美国当地时间5月3日，礼来制药宣布，其治疗阿尔茨海默病的抗体疗法Donanemab在3期临床试验TRAILBLAZER-ALZ 2中达到主要和所有关键次要终点。该项目数据结果显示，该款药物显著减缓了早期阿尔茨海默病患者认知和功能的下降。

对比安慰剂组，在使用Donanemab进行治疗之后，患者认知功能的临床衰退速度减缓了35%，同时患者日常生活能力下降速度减缓了40%。此外，有47%的Donanemab受试者在用药1年后，CDR-SB评分没有出现下降的情况。这一项在安慰剂组的比例为29%。

“今年7月，TRAILBLAZER-ALZ 2 研究的完整结果将在阿尔茨海默病协会国际会议上公布，并同期将于临床学术期刊上进行发表。”礼来制药对时代财经表示。

其进一步透露，公司将尽快开展全球范围内的递交工作，并预计在2023年第二季度内向美国FDA递交上市申请，并将与美国FDA以及全球其他监管机构合作，推动药物尽快获批。

大厂频频折戟

1906年11月3日，德国医生爱罗斯•阿尔茨海默首次将阿尔茨海默病拉入公众的视野中，此后100多年里，各路学者、企业在阿尔茨海默病药物的研发中投入巨大的时间与金钱，试图找到治疗阿尔茨海默病的最优解。

但迄今为止，像Lecanemab一样的成功者寥寥。在阿尔茨海默病药物赛道，更多的是失败案例。

“阿尔茨海默病是个机制很复杂的疾病，目前它没有特效药。”宋云告诉时代财经，目前只是按照疾病指南给予药物治疗，如改善循环、保护细胞的药物以及中药，但只能延缓疾病进展速度，无逆转可能，也无特效药。

过去十多年，礼来制药、渤健、罗氏等跨国药企花费数百亿美元，在阿尔茨海默病药物的研发上前仆后继，但坏消息往往多过好消息。

早在2002年，礼来制药就开始了阿尔茨海默病药物Solanezumab的研发，该药物是一种针对可溶性Aβ蛋白的单克隆抗体。

历经十年，2012年传来的却是Solanezumab3期临床试验失败的消息。结果显示，Solanezumab未能改善轻度和中度阿尔茨海默病患者的记忆力及认知功能。

礼来制药研发阿尔茨海默病药物的脚步并未因此而停歇。2013年，其再次启动了相关研究，在大脑中已出现Aβ蛋白斑块但尚未出现症状的早期阿尔茨海默病患者身上测试Solanezumab，共1100名患者接受Solanezumab或安慰剂治疗4.5年。

然而，今年3月8日，礼来制药宣布，Solanezumab未能清除或阻止Aβ蛋白斑块积聚，也没能减缓阿尔茨海默病早期患者的认知能力下降，该临床试验未能达到主要终点。

礼来制药随即宣布停止Solanezumab的开发。这项进行了20多年的研发项目最终以失败告终。

在医药界，这种失败屡见不鲜。

2022年11月14日，罗氏宣布其在研的阿尔茨海默病药物甘特尼单抗（Gantenerumab）3临床研究失败。研究结果显示，两项3期研究，即GRADUATE 1和GRADUATE 2均没有达到减缓临床衰退的主要终点，且Aβ蛋白的去除水平低于预期。

礼来制药和罗氏的遭遇并非孤例。2018年美国药物生产与研发协会数据显示，2000-2017年，全球累计在阿尔茨海默病药物上的研发投入超过6000亿美元，失败的临床药物超过300种，失败率高达99.6%。

另据美国药品研究与制造商协会（PhRMA）的报告数据，从1998-2017年，全球有146款阿尔茨海默病药物进入临床试验“终点”，其中仅4款成功走向市场。2023年1月，在美国FDA宣布Lecanemab获批后，在美上市的阿尔茨海默病药物也仅有8款。

即使是已经获批的药物，在上市之后也面临重重挑战。

2021年6月7日，由渤健与卫材合作研发的阿尔茨海默病药物Aducanumab获得美国FDA的加速批准，这是近20年来美国FDA批准的首款阿尔茨海默病药物。但由于效果存疑和治疗费用高昂，Aduhelm的销售额并没有达到预期。

2022年财报数据显示，Aduhelm的收入为480万美元，与上一年的300万美元相比增长60%，但与渤健其他药物的销售情况相比仍不理想。

药物安全性掣肘

在Lecanemab之前，美国FDA批准的7种药物均属于辅助性治疗药物。2003年上市的美金刚属于兴奋性氨基酸受体（NMDA）抑制剂，其余还有四款药物均为胆碱酯酶（AChE）抑制剂。

在为数不多的获批药物中，主要是胆碱酯酶抑制剂、NMDA拮抗剂以及对神经系统疾病泛用的脑代谢改善药。它们可以达到改善脑血流量、促进脑认知功能恢复的作用，即以缓解症状为主，无法延缓或逆转疾病发展。

即便药物有突破性进展，但对于患者而言，药物本身的有效性以及安全性仍是关键问题。1993年获批的全球第一个治疗性的胆碱酯酶抑制剂药物他克林，由于毒副作用大，目前已经退市。

发病机制尚未明确是阿尔茨海默病药物研发的主要瓶颈。

“阿尔茨海默病的疾病机理比较复杂，因此相关药物研发是非常困难的。而其作为退行性疾病，亦会伴随着患病发病时间的增加，疾病会不断地恶化。因此受患者病情变化的影响，阿尔茨海默病药物研究的时间成本、投入成本也是巨大的。”新药研发从业者周林（化名）对时代财经表示。

安全性则是阿尔茨海默病研发受到掣肘的另一主因。药物的安全性与疾病机理的复杂性相辅相成，疾病越复杂，药物安全性可能越受到影响。

“药物本身机制也是影响安全性的原因之一。比如Aβ蛋白相关的成像异常（ARIA）是Abeta抗体必然的不良反应。”周云告诉时代财经，安全性要能做到可控，比如不能出现无法处理或对身体造成严重的损伤。

以Lecanemab为例。尽管上述委员会一致性投票支持阿尔茨海默病新疗法，但在安全性方面却仍有疑问。

在这项研究的随机双盲阶段，Lecanemab组接受治疗30天内患者出现Aβ蛋白相关的成像异常（ARIA）的比例为21%，安慰剂组为9%。此外，在Lecanemab组也出现了两例因为大脑出血导致的死亡和一例与潜在脑血管事件和严重ARIA相关的死亡情况。但由于其它合并症（例如脑内淀粉样血管病，CAA），以及其它同时所接受疗法的影响，难以确认Lecanemab在这些死亡中的确切作用。

因此，在Lecanemab的处方标签和患者用药指南中均包含高风险患者的使用警告，并建议增加对像头痛这类警讯的监测和观察。尽管上述情况并不对Lecanemab的批准上市构成“致命威胁”，但在美国FDA报告的问答环节，一些小组成员也认为该药物应该有严格的标签和使用限制。

四

全球AD玩家向哪看？

新药屡败屡战，原因在于市场规模庞大。

近年来，阿尔茨海默病患者数量持续升高。根据2021年9月21日世界卫生组织（WHO）发布的《公共卫生领域应对痴呆症全球状况报告》，目前有超过5500万人（65岁以上的人群中，8.1%的女性和5.4%的男性）患有痴呆症，预计到2030年将上升到7800万人，到2050年时则将达到1.39亿人。与此同时，全世界每年诊断出新发痴呆症病例为1000万，即每3.2秒钟就会新增一个病例。

而根据世界卫生组织最新数据统计，在中国，患老年痴呆症的人群中，有高达12.51%的“中年人”（41-60岁），总人数约122万人。

另据市场情报公司Mordor Intelligence一项统计数据显示，2021年阿尔茨海默病诊断和治疗市场价值69.867亿美元，预计到2027年将达到96.3923亿美元，预测期内复合年增长率为5.51%。

没有药企愿意放弃阿尔茨海默病药物这一百亿美元的市场。

“正因为阿尔茨海默病高发病率，缺少有效的药物，因此也有着巨大的市场前景。”宋云称。

周林也对时代财经解释道，医疗需求是一方面，但另一方面在于各大药企已经在这一方面投入甚多，已经有了做阿尔茨海默病药物的基础。

智慧芽全球新药数据库显示，截至2023年6月12日，在阿尔茨海默病药物研发上，共有4302条在研数据，其中1625条来自美国，来自中国则为499条，位居第二位，此外，在这有4302条在研数据中有1825条已经进入临床试验阶段。

阿尔茨海默病药物广阔的市场前景也吸引了中国药企加入研发竞争，其中包括恒瑞医药（600276.SH）、绿谷制药、东阳光药（600673.SH）、海正药业（600267.SH）、通化金马（000766.SZ）等。

据国家药监局药品审评中心（CDE）药物临床试验登记与信息公示平台显示，阿尔茨海默病相关的在册登记的临床试验项目有148个，其中超80个登记在册的试验项目已经完成，另外已有4个项目主动终止，6个项目主动暂停，21个项目尚未开始招募。

2019年11月2日，国家药品监督管理局有条件批准了绿谷制药的甘露特钠胶囊（GV-971，商品名：九期一）上市注册申请，用于治疗轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者的认知功能。这是我国第一款治疗阿尔茨海默病的原创新药。

事实上，自GV-971上市以来，该药物一直争议不断，尤其是在作用机制、试验效果评估依据是否充分、药物作用机理是否明确等方面。而最近一次有关GV-971的官方消息是在去年5月13日，绿谷制药终止了GV-971的国际多中心3期临床研究。

根据海正药业《关于上海证券交易所对公司开发支出有关事项问询函的回复公告》，2019年第二季度，因美国2期临床早于国内进行，为降低阿尔茨海默病类药物研发风险、节省费用，公司确认终止AD35国内研发。后续根据美国2019年下半年临床进度跟踪，项目风险大，终止项目。

另据智慧芽全球新药数据库显示，诺和诺德司美格鲁肽等多种糖尿病药物也在开发阿尔茨海默病等新适应症。

“葡萄糖稳态调节和神经稳态、免疫稳态调节具有相关性。”华领医药（02552.HK）对时代财经表示，“尽管我们还是专注在糖尿病和代谢领域，但我们在动物实验上的研究表明，糖尿病药物多格列艾汀可以有效遏制糖尿病大鼠随着年龄增加导致的认知功能障碍的疾病进程。因此认知障碍是我们未来潜在的研究方向。”

除了小分子化疗药，目前在研的阿尔茨海默病药物还包括治疗性疫苗、预防性疫苗等。

今年1月26日，生物制药公司AC Immune宣布了抗Abeta疫苗ACI-24.060的1b/2期ABATE试验的初始中期安全性、耐受性和免疫原性。这款阿尔茨海默病疫苗尚处于早期阶段，1b/2期数据显示，抗Abeta疫苗引起了反应，使其能够在试验中提高到更高的剂量。

试验数据显示，低剂量ACI-24.060最早可以在第6周（第二次注射后2周）引发抗Abeta抗体反应，这一结果表明，该疗法可能有助于预防或清除大脑中被认为会导致阿尔茨海默病及导致认知能力下降的斑块。但AC Immune预计，将在2023年下半年发布该研究队列的更多免疫原性数据，直至2024年才能确定ACI-24.060是否真的能有效治疗阿尔茨海默病。

“我们很难确定是否能阻断大脑内的斑块形成，因此阿尔茨海默病治疗疫苗是更难研发的。”周林告诉时代财经，这个疾病的临床试验周期本身就很长，而在技术上，这个试验是希望阻断Aβ蛋白形成，这个假设意味着Aβ蛋白斑块都不会形成，就能延缓甚至防止阿尔茨海默病的出现，但这只能说是假设。而能否通过疫苗阻断Aβ蛋白形成的不确定性更强。

编者按：本文转载自微信公众号：时代财经APP(ID：tf-app)，作者：张羽岐 

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