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Nature：令研究者大为震惊的“突破性”减肥药

一类能抑制饥饿感的药物在实验和实践中显示出惊人的成果。但是它们能否帮助所有肥胖患者，以及克服体重偏见呢？

参观者们急切地等待着2022年11月在加州圣迭戈举行的ObesityWeek会议上，听到备受瞩目的药物试验结果。当数字和肾脏疾病研究所的肥胖研究办公室共同主任Susan Yanovski到达时，旅馆的宴会厅几乎已满座，虽然她提前十分钟，但还是只能在后排找到一个空位。丹麦白斯瓦尔德的制药公司Novo Nordisk的研究人员的报告没有让人失望。他们描述了一项有望预防肥胖的药物在青少年中的研究细节，尽管这一年龄段的人群对此类治疗极为抗拒。研究结果令人惊讶：将近16个月的每周注射加上一些生活方式的改变，使超过三分之一的受试者体重减少了至少20％。以往的研究表明，该药物semaglutide在成人身上也表现出色。

会议结束时，大厅里回荡着像“百老汇表演”一样的长时间掌声。过去几年，这种能量一直渗透到肥胖疗法领域，经过几十年的努力，研究人员终于看到了成功的迹象：新一代的抗肥胖药物可以在没有严重副作用的情况下显着减少体重。

随着肥胖发病率呈指数增长，这些药物正抵达人们的视野。据世界卫生组织(WHO)统计，自1975年以来，全球肥胖症比率已经增长两倍多；2016年，约40％的成年人被认为超重，13％患有肥胖症。体重增加往往伴随着诸如2型糖尿病、心脏病和某些癌症等健康状况的风险增加。WHO建议通过更健康的饮食和体育锻炼来减肥，但当生活方式改变不足以实现减肥的时候，药物可能会有所帮助。新药物模仿了一种称为增量素(incretins)的激素，可以降低血糖并抑制食欲。其中一些已经获得批准用于治疗2型糖尿病，并且已经开始获得批准用于诱导减肥。

通过调整生物学来消瘦的能力赋予了肥胖是疾病的想法以凭据。过去，科学家和公众经常认为患有肥胖的人缺乏减肥的意志力。但是越来越多的证据表明，大多数人的体型有一个自然的大小，很难改变。 "身体会捍卫它的体重"，印第安纳大学布卢明顿的化学家Richard DiMarchi说。

然而，一些研究人员担心，这些药物玩弄了一些社会对瘦弱的痴迷。体型并不总是健康的精确预测因素。 “我真的很犹豫激动，因为我认为这可能是有害的，从体重污名的角度来看”，加拿大维多利亚大学心理学家Sarah Nutter说，她专门研究体重污名和身体形象。

仍然有很多研究问题，包括谁会对治疗有反应，以及人们是否必须终生服用这些药物，这是一个巨大的准入障碍，因为它们的价格也很高：注射药物每个月的费用通常高达1000美元。

尽管如此，肥胖症的研究者们仍然在庆祝这些发展。德国慕尼黑赫尔姆赫茨研究所(Helmholtz Munich)首席执行官医学家Matthias Tschöp说："这确实是一场变革性的突破。"

激素狩猎

数十年前，Jeffrey Friedman正在努力研究是哪一种基因突变使他实验室里的老鼠变得肥胖，这也播下了今天成功的种子。1994年，纽约洛克菲勒大学的分子遗传学家Friedman发现，有缺陷的基因编码瘦素(由脂肪组织产生的激素)能诱导饱腹感。给缺乏瘦素的小鼠补充瘦素，能减少他们的饥饿感和体重。

“这真的彻底改变了我们对肥胖和食欲调节的生物学基础的认识”，Yanovski说。

之后，对肥胖潜在原因的研究爆发式增长，药物治疗也进行了研究。但是，这些早期的药物只能带来微小的减肥效果，而且有严重的副作用，尤其是对心脏的影响。

甚至在发现瘦素之前，研究者就一直在寻找调节血糖水平的激素，他们发现了一种叫做GLP-1(胰高血糖素样肽1)的激素。它似乎与2型糖尿病相反——GLP-1增强胰岛素的分泌，降低血糖——这使得它成为治疗肥胖的有吸引力的途径，哥本哈根大学的医学生理学家Jens Juul Holst说。他发现并鉴定了GLP-1。

21世纪初，美国食品和药物管理局(FDA)开始批准仿制GLP-1的2型糖尿病治疗药物(见“减肥药”)。但科学家们注意到，临床试验的参与者也减轻了体重，这要归功于GLP-1对大脑中控制食欲和消化缓慢的受体的影响。随着时间的推移，公司开始为减肥用药进行试验。到2010年中期，拉格列酮这样的药物能够使平均体重减轻约8％，比服用安慰剂的人多5个百分点——有临床相关性，但并不惊人。

2021年初，科学家们对一项III期临床试验印象深刻，该试验研究的是同类型的新药物：semaglutide。DiMarchi表示，这种分子是类似于liraglutide的改良版本，它们通过相同的途径起作用，在体内保持完整和活性的时间更长。他还补充道，它可能也可以更好地进入调节食欲的大脑区域。

那些每周注射semaglutide的人群，在经过16个月治疗后，平均体重减少了14.9%；而放置组仅减少2.4%。2021年，在批准用于糖尿病治疗4年后，美国食品药物管理局批准semaglutide用于成年肥胖患者减肥。

Timo Müller表示，从历史上看，通过药物方法安全减轻体重超过10%是不可能的。但是，这些新的治疗方法也可以改善心血管健康，他补充道——这与过去的迭代完全相反。

现在可能会出现一种更有效的药物：tirzepatide。Tirzepatide不仅针对GLP-1受体，它还模仿另一种参与胰岛素分泌的激素，称为依赖于葡萄糖的胰岛素刺激肽(GIP)。2022年，美国印第安纳波利斯市的礼来公司开发的这种治疗获得了批准，用于治疗2型糖尿病。在最高剂量下，平均体重下降了21%，而安慰剂组仅下降3%。

尚不清楚为何模仿两种激素比仅模仿一种激素更有效。Müller表示Tirzepatide可能是更强效的GLP-1受体激活剂，而GIP则可能有助于使GLP-1的副作用更容易忍受，从而允许更高剂量使用。GIP也有可能单独带来一些体重损失。

尽管存在不确定性，但Tirzepatide治疗后的体重损失水平接近仅通过减肥手术才能实现的水平。该手术可在六个月后将体重减少30％或更多，体重损失继续持续一两年。

礼来公司(Eli Lilly)的糖尿病、肥胖症和心血管代谢研究及早期临床开发集团副总裁Ruth Gimeno表示：“十年前，如果你告诉我我们有一些东西可以让我们接近减肥手术，我会说这不可能。”该公司计划根据2023年4月完成的第二期Ⅲ期试验结果申请批准该药物。

机制之谜

尽管tirzepatide的结果令人期待，但也令研究人员感到困惑。GLP-1如何促进体重减轻是可以清楚看到的，但GIP的作用却是个惊喜。事实上，科学家长期以来认为GIP实际上会鼓励肥胖：具有功能障碍的GIP受体小鼠对肥胖有抗性。因此，为了诱导体重减轻，研究人员认为该受体应该被关闭。但蒂泽拉替丁却事与愿违。

“我们是最先提出这个疯狂想法的人”，与Novo Nordisk公司合作的Müller说。“我们受到了领域中的严厉批评。”

Müller及其同事，包括DiMarchi和Tschöp，知道GIP会根据血糖水平刺激胰岛素分泌，就像GLP-1一样。因此，他们开发了模仿这两种激素的分子。初步研究表明，激活GIP和GLP-1受体会导致体重减轻，制药公司也借此创造出自己的分子，实现了同样的效果，从而证实了这种方法确实有效。

然而，并非所有人都改变了他们对GIP的看法。Holst认为，tirzepatide只是一种超强的GLP-1模仿者。它也可以模仿GIP，“但对于患有糖尿病和肥胖症的患者来说，这并不重要，”Holst说。礼来公司(Eli Lilly)正在进行针对GIP单独的早期临床试验，这将解决正在进行的辩论。

总部位于加利福尼亚州千橡市的生物制药公司Amgen正在开发一种药物，既激活GLP-1受体，又抑制GIP受体。早期临床试验数据显示，该治疗在12周后可将体重减少高达15％左右。

其他方法包括“三重激动剂”，它们可模拟GLP-1、GIP和第三种激素肝素的作用，肝素也能刺激胰岛素分泌。还有一些参与食欲调节的肠道激素正在探索，比如肽乙肝。一些研究人员正在研究单克隆抗体bimagrumab，它可增加肌肉量，同时减少脂肪。

开放的问题

研究人员面临的一个大问题是，人们是否需要终生服用这些药物才能保持体重。暂停服用semaglutide并停止研究生活方式干预的一组临床试验参与者，在一年后恢复了约三分之二的失去的体重。

另一个未知因素是谁会对这些药物有反应，谁不会。现在还为时过早，但这些药物似乎对患有2型糖尿病的人群的体重减轻效果不如没有糖尿病的人群。消化性脂肪肝病和围绕器官的脂肪，即腹腔内脂肪，也可能会影响人们对不同药物的反应，Tschöp说。

一些研究人员也担心，这些药物在那些珍视瘦弱的社会中提供体重解决方案，可能也会间接加强多余体重与健康之间存在争议的联系。一项研究发现，近30％被认为肥胖的人在代谢上是健康。另一项研究表明，其他健康问题往往比体重更能预测某人的死亡风险，表明在评估健康时需要考虑其他因素，Nutter说，“仅仅根据一个人的体重就对他们的健康状况病理化，有可能是非常、非常有害的。”

Nutter担心人们可能会为了逃避体重的耻辱，而不是真正的健康需要而开始这些治疗，因为这些治疗的副作用比如恶心和呕吐可能会很严重。

克利夫兰诊所的临床心理学家Leslie Heinberg，专攻减肥外科行为健康和身体形象，也担心这些药物提供的快速解决方案。她说：“一些人仍然坚持这种错误的观念，会说‘噢，现在人们可以只吃一粒药就可以解决肥胖问题，这就是解决肥胖问题的捷径’。”

尽管这些药物正在市场上推出，但并不是每个需要它们的人都能获得。

首先，这类药物价格不菲：被称为Wegovy的用于减肥的semaglutide每月约需1300美元，美国的许多保险公司拒绝为此买单，这主要是由于对肥胖症原因的误解，以及将这些治疗方法视为“虚荣药”。

位于佛罗里达州坦帕市的倡导团体“肥胖行动联盟”(OAC)的董事会主席Patty Nece表示：“人们谈论这些药物将带来重大变革” ，但她补充说，“如果个人患者负担不起或无法获得这些药物，它永远不会带来重大变革。”

肥胖行动联盟等组织正在敦促制药公司提供可负担的药物方案。例如，礼来公司(Eli Lilly)为类型2糖尿病患者的Mounjaro(tirzepatide)推出了“桥接计划”，前三个月的药费可低至25美元。Novo Nordisk公司也有类似的为Wegovy的计划。

不管前期成本多大，一些科学家强调，通过减少与此病症有关的大量状况，应对肥胖可以让卫生保健系统节省巨额资金。尽管研究人员仍在探索肥胖复杂的诱因组合，包括基因、环境和行为，但许多人认为生物学在其中起着重要作用。健康饮食和锻炼永远是治疗的一部分，但许多人认为这些药物是一个有希望的补充。有些研究人员认为，由于这些药物通过生物机制起作用，它们将帮助人们理解，一个人的体重通常无法单靠生活方式的改变来控制。Gimeno说：“Tirzepatide非常清楚地表明，这与意志力无关。”

本文译自 Nature，由 八里 编辑发布。

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