• 2022-12-27 09:15:24 　来源：生辉SynBio　E730G0

（图片来源：摄图网）

作者|芗灵 来源|生辉SynBio(ID：SciPhi_SynBio)

近日，英国三大报之一《卫报》评选了 2022 年度十大科学进展。以下选取了与生物医药有关的四项重大科研进展予以报道。

其他的故事包括，在阿波罗 17 号任务 50 周年之际，美国宇航局-艾萨联合计划阿尔忒弥斯已经开始将人类送回月球。任务的第一阶段猎户座太空舱于 11 月中旬发射，并于 12 月初返回地球；联合国秘书长安东尼奥·古特雷斯推动世界平等获得气象灾害预警；获得具有”诺贝尔数学奖“之称的“菲尔兹奖”的两位数学家，以及关于量子纠缠、生物多样性与电池充电的突破。

一

新冠病毒对免疫研究的推动

开发任何新疫苗都需要大量时间、投资和热心的志愿者。而这些因素在新冠疫情的压力下得以加速疫苗技术的创新，这可能在不久的将来以多种方式使人们受益。

疫苗通过传递“感染”信号（来自病原的“信号”）和“警报”信号（唤醒免疫反应）来起作用。随着免疫学知识的增加，科学家在通过疫苗传递这些信号方面的创新能力也在增加。

COVID-19 疫苗就是这样的一个例子。今年 10 月发表在 Nature Medicine 的论文“Bivalent SARS-CoV-2 mRNA vaccines increase breadth of neutralization and protect against the BA.5 Omicron variant in mice”描述了针对导致 COVID-19 的原始病毒 SARS-CoV-2 和 Omicron 变体的二价疫苗。

在这项研究中，研究人员评估了两种最近授权的二价 COVID-19 疫苗的免疫原性和保护功效，这些疫苗含有两种编码 Wuhan-1 和 BA.1（mRNA-1273.214）或 BA.4/5（mRNA-1273.222） 刺突蛋白的 mRNA。两种二价疫苗都比亲本单价 mRNA-1273 疫苗诱导了更大的针对奥密克戎变异株的中和抗体反应。并且在接种二价 mRNA 疫苗的动物中，肺部感染、炎症和病理水平最低。

2021 年 11 月发表在 Nature 的“A COVID-19 peptide vaccine for the induction of SARS-CoV-2 T cell immunity”一文报道了一种基于肽的候选疫苗 CoVac-1，由源自各种病毒蛋白的 SARS-CoV-2 T 细胞表位组成。

I 期开放试验招募了 36 名年龄在 18-80 岁之间的参与者。CoVac-1 诱导的 IFNγ T 细胞反应在后续分析中持续存在，并超过了 SARS-CoV-2 感染后以及接种批准疫苗后检测到的反应。此外，疫苗诱导的 T 细胞反应不受 SARS-CoV-2 变体的影响。总之，CoVac-1 显示出良好的安全性，并诱导了广泛、有效的 T 细胞反应，支持了目前正在进行的针对 B 细胞或抗体缺乏症患者的 II 期试验的评估。

今年 11 月发表在 Science 的“A multivalent nucleoside-modified mRNA vaccine against all known influenza virus subtypes”则报道了一种多价疫苗。

在这项工作中，研究人员开发了一种核苷修饰的 mRNA 脂质纳米颗粒疫苗，编码来自所有 20 种已知甲型流感病毒亚型和乙型流感病毒谱系的血凝素抗原。这种多价疫苗在小鼠和雪貂中引起了高水平的交叉反应性和亚型特异性抗体，这些抗体对所有 20 种编码抗原都有反应。研究表明，mRNA 疫苗可以通过同时诱导针对多种抗原的抗体来提供抗原变异病毒的保护。

此外，《卫报》也提到了中国的吸入式新冠疫苗，由曼彻斯特大学教授 Sheena Cruickshan 推荐入选。

二

AI 发现新的抗生素

过去的几年，人工智能改变了分子生物学领域。这场革命始于 AlphaFold 算法，该算法可以快速预测蛋白质的复杂三维结构，从而有助于理解蛋白质功能和识别药物靶标。今年，人工智能在新药物发现的领域取得突破，首次成功识别新型抗生素药物。

耐药性导致的抗生素失效是一个严重的全球威胁。今年，发表在《柳叶刀》的全球抗生素耐药性研究报告显示，2019 年全球有 495 万例死亡与耐药细菌有关，使无法治愈的感染成为主要死亡原因之一。寻找新药，必要而迫切。

今年 3 月，来自中国科学院微生物研究所的陈义华、王军团队使用机器学习来识别由人类肠道中微生物基因组序列编码的抗菌肽，研究成果发表在 Nature Biotechnology：“Identification of antimicrobial peptides from the human gut microbiome using deep learning”。

微生物产生的抗菌肽（AMP），是现有抗生素和许多其他药物的重要来源，已被用于治疗细菌、真菌和病毒引发的感染甚至癌症。作为解决抗生素耐药性的候选方案之一，AMP 不易产生抗药性，作用快，易降解，不会对环境造成持续性污染。

但传统方法筛选 AMP 的成功率较低，亟需高通量的挖掘和筛选手段。

人工智能，特别是自然语言处理（NLP），可以自主学习基因组序列特征，从而识别可能的 AMP。机器学习已经在筛选具有抗生素作用的小分子上有过成功的例子，如 hialicin、DDR1 酶抑制剂，以及计算机生成的短 AMP。这些发现确立了 NLP 在发现新药上的可行性。

在陈义华、王军团队结合了多个自然语言处理神经网络模型，包括 LSTM，Attention 和 BERT，以形成一个统一的管线，用于从人类肠道微生物组数据中识别候选 AMP。

共有 2349 个序列被鉴定为候选 AMP。进一步筛选出 241 条抗菌肽序列，并对其进行化学合成，在体外评估其抗菌活性，评估显示其中 181 个具有抗菌活性。

更加令人兴奋的是，对 11 种最有效的 AMP 的进一步表征显示，这些 AMP 表现出对抗生素耐药性革兰氏阴性病原体的高效作用；并且，在细菌性肺部感染的小鼠模型中，这些 AMP 也显示出显著功效，能将细菌负荷降低十倍以上，可实现安全有效治疗。

引人注目的是，这项研究中所发现的 AMP，几乎有一半是全新的，与已知的没有明显的序列相似性，从而规避了现有的耐药机制。

三

丙酮酸缺乏症药物可改善镰状细胞病

今年，镰状细胞病（SCD）的治疗取得了微小但重要的进展。镰状细胞病是一组遗传性疾病，导致红细胞变成镰状并可能导致贫血。由美国国立卫生研究院 Swee Lay Thein 博士领导的镰状细胞遗传学和病理生理学实验室的研究人员，发现了一种用于治疗酶缺乏症（丙酮酸激酶）的药物可以改善贫血并减少镰状细胞病中急性发作的严重疼痛。该药物最初是为治疗遗传性丙酮酸激酶缺乏症患者而开发的，于 2022 年 2 月获得 FDA 批准。

研究人员发现，因镰状细胞病疼痛住院的儿童和成人更有可能具有 PKLR 基因的变异，该基因表达红细胞中的丙酮酸激酶（PKR），后者是一种支持细胞健康和新陈代谢的蛋白质。基于此，研究人员研究了刺激 PKR 活性的治疗方法如何预防或缓解严重的疼痛。虽然这项研究仍处于早期阶段，但研究人员指出，他们的突破来自于观察镰状细胞病患者的特征，而不是只关注其红细胞。如果激活 PKR 可以改善红细胞健康，将使镰状细胞病更温和，并为患者提供新的治疗策略。

四

“看得到的”细胞硬度

物理因素，或者说所谓的“机械”环境，如生物或化学一样，影响细胞的发育。几十年来，细胞感知和响应其机械环境的能力已经为人所知。例如，与在坚硬的玻璃状表面上生长的干细胞相比，在软果冻状凝胶上生长的干细胞可以分化为不同的细胞类型。

癌症和阿尔茨海默氏症等疾病的早期迹象通常与细胞硬度的变化有关。然而，测量体内细胞和器官的硬度、以及它们在发育和疾病过程中的变化是困难的。测量细胞机械性能的工具依赖于对细胞施加力，基本上需要对细胞进行切割，观察细胞如何响应。而这通常是侵入性和破坏性的，并且不容易在动物或人类体内的活细胞或器官上进行。

今年，来自德国和美国的两个研究小组分别发表了单独的研究“High-resolution line-scan Brillouin microscopy for live-imaging of mechanical properties during embryo development”和“Rapid biomechanical imaging at low irradiation level via dual line-scanning Brillouin microscopy”，证明了一种测量细胞硬度的方法（称为布里渊显微镜）的突破性改进。这种光学方法是无损的，允许人“看到”材料的刚度，而无需“接触”。今年该技术的发展显著提高了成像速度和分辨率，并减少了光损伤，使该方法现在广泛用于观察活体动物细胞力学特性的变化。

这种方法将为癌症、动脉粥样硬化和阿尔茨海默氏症等疾病的早期诊断提供强有力的工具。它还将彻底改变科学家在正常发育过程中测量和跟踪细胞机械变化的方式，并提高人们对机械力在生物学中重要性的理解。

参考链接：

1.https://www.theguardian.com/science/2022/dec/18/the-10-biggest-science-stories-of-2022-chosen-by-scientists

编者按：本文转载自微信公众号：生辉SynBio(ID：SciPhi_SynBio)，作者：芗灵 

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