Cell子刊：为什么“肾虚”的总是雄性？

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作者|医诺维 来源|医诺维(ID：inovelt)

肾脏病是世界范围内的主要健康问题，影响全球约8.5亿人，慢性肾脏病的致残致死率增幅排在所有慢病之首。在我国慢性肾脏病的患病率高达10.8%，患病人数超过1亿人。肌肉萎缩导致身体不活动，增加了心血管疾病的风险，是肾脏病患者死亡的主要原因。

一直以来，与男性相比，女性似乎更容易抵抗肾脏病，但尚不清楚其中的原因。

2022年11月8日，美国杜克大学医学院的研究人员在" Cell Reports "期刊上发表了一篇题为" Sex differences in resilience to ferroptosis underlie sexual dimorphism in kidney injury and repair "的研究论文。

该研究显示，女性体内存在保护受损肾脏细胞、避免细胞死亡的分子机制，女性体内有一种阻断肾脏细胞的铁死亡途径，解释了为什么女性对肾脏疾病的抵抗力更强，这一发现为肾脏病带来了新的治疗靶点。

铁死亡（Ferroptosis），在2012年被首次提出，它是一种铁依赖性形式的非凋亡性细胞死亡，属于坏死类型，与凋亡和自噬不同。其特征为细胞死亡过程中伴随着大量的铁离子累积和脂质过氧化。大量研究发现，铁死亡与神经系统疾病、肿瘤、肾损伤及铁代谢疾病等疾病密切相关。

对于铁死亡，细胞也具有适当的机制来防御铁死亡，谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）是迄今发现的关键防御机制之一。

在这项研究中，研究人员分析了与肾脏疾病相关的铁死亡细胞死亡形式。

研究人员通过对小鼠的基因和RNA转录组学分析发现，雌性体内的核因子红细胞2相关因子2（NRF2）高度活跃，可以调节抗氧化剂蛋白的表达，阻断肾脏细胞的铁死亡途径。

雌性肾脏免受铁死亡

然而，在雄性小鼠中，性激素睾酮会降低NRF2的活性，从而促进细胞铁死亡，并破坏了肾损伤中的细胞弹性。

进一步分析发现，通过化学激活NRF2，可以保护雄性肾细胞免受铁死亡。这意味着，NRF2可能是肾损伤后肾脏修复的潜在治疗靶点。

药理学激活NRF2可防止肾脏中的铁死亡

研究人员表示，通过确定女性激素环境保护肾损伤和男性激素环境加重肾损伤的机制，我们相信有很大的潜力来提高肾脏的恢复能力。

尽管如此，研究人员强调，目前结果只是动物阶段，对于转化到人类身上，可能还有很长的路要走。

综上，该研究解释了为什么男性肾脏疾病比女性更严重，是因为女性体内有一种阻断肾脏细胞的铁死亡途径，这一发现为肾脏病带来了新的治疗靶点。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111610

编者按：本文转载自微信公众号：医诺维(ID：inovelt)，作者：医诺维