北大校友发现靶向G蛋白的环肽抑制剂，为胰腺癌药物开发提供新思路

研究中，戴士中所在实验室和东京大学理学院化学系教授菅义伟（Hiroaki Suga）课题组合作，利用环肽筛选技术突破了 Gαs 的不可成药性，首次开发了两类具有细胞活性的 Gαs 抑制剂（first-in-class inhibitors）。

这些环肽分子有别于小分子和生物制剂，在保留了小分子的理化性质的同时也融合了生物制剂的特异性和高亲和力。利用生物物理、生物化学、晶体学和细胞生物学等手段，合作团队诠释了这些抑制剂对 Gαs 的作用机制，并在体外试验中证明了它们可以抑制癌症相关激活变体。

这些抑制剂不仅为 Gαs 的基础研究提供了新工具，同时也为 GTPase 和其它不可成药靶点的药物开发提供了思路。

对于垂体瘤、胰腺肿瘤等肿瘤的发生发展，Gαs 蛋白的异常激活可以起到促进作用。尤为令人关注的是，在癌症之王胰腺癌的病情发展早期，Gαs 蛋白起到了非常重要的作用。

因此，此次开发的 Gαs 抑制剂有潜力成为针对胰腺癌的新型靶向药物。就本次研究，合作团队已申请了三个专利，其中两个已通过一个正在申请，并授权药企进行进一步的优化和发展。

可以说，Gαs 蛋白抑制剂的发现不仅仅在癌症药物开发领域有很大潜力，也有望推动相关领域基础科学研究的进一步发展。作为一类稀缺的工具分子，Gαs 蛋白抑制剂将帮助生物学家更好地理解 GPCR 信号通路中的分子机制。

关于该课题的研究背景，戴士中表示在癌症治疗过程中，化疗和放疗常常作为病人和医生的首要选择。虽然这两种治疗手段能显著减小肿瘤并有效的延长癌症患者的生命，但往往伴随着包括脱发、恶心、呕吐、免疫力下降等严重副作用。

这是因为化疗和放疗虽然可以杀死快速生长的癌细胞，但也会不可避免地对一些正常细胞造成伤害。随着癌症基因组学的发展，人们对癌症的发病原理逐渐有了更深入的了解。

科学家发现，如果选择性针对只在癌症细胞中异常调控的特定蛋白质，例如激酶、激素受体、三磷酸鸟苷酶（GTPase，guanosine triphosphate ase），便可以靶向地杀死癌症细胞。

利用这一原理，人们针对部分癌症蛋白靶点发展了一系列靶向药物，无数癌症患者因此而受益。

但并非所有癌症患者都有靶向药可用。目前上市的靶向药物多数集中于易成药靶点，科学家和药企对其他开发难度极大的蛋白靶点尚无计可施。

以这项工作中所研究的蛋白质 Gαs 为例，Gαs 属于一类 GTPase 蛋白，在多于五分之一的垂体瘤、胰腺癌、骨癌等恶性肿瘤中 Gαs 被异常调控。

虽然美国食品药品监督管理局（FDA，Food and Drug Administration）批准的接近 35% 的药物，可以靶向上游的 GPCR。但是，一直以来 Gαs 被认为是一个不可成药的靶点。

因为，采用常见的药物开发手段，很难克服 Gαs 与细胞内高浓度 GTP 的高亲和力和 Gαs 与上下游蛋白过于平坦的相互作用界面。而这正是研究人员此次开发两类具有细胞活性的 Gαs 抑制剂（first-in-class inhibitors）的初衷。

近日，相关论文以《构象选择性环肽对 Gαs 信号通路的调节》（State-selective modulation of heterotrimeric Gαs signaling with macrocyclic peptides）为题发表在 Cell 上，并成为当期封面文章[1]。戴士中、胡奇、高嵘担任第一作者，目前胡奇已回国加入西湖大学生命科学学院。凯文· 肖卡特和菅义伟两位教授担任共同通讯作者。

图 | 相关论文（来源：Cell）

审稿人表示，据我所知，这些环状肽是第一个具有细胞活性的 Gαs 靶向抑制剂。该研究通过严谨的生化实验和结构分析证明了抑制剂的状态选择性和亚型特异性。这一令人兴奋的里程碑会激发人们对 Gα 蛋白作为小分子调节剂的潜在靶点的进一步兴趣，而这一途径尚未被广泛研究。

（来源：Cell）

也有评审专家认为说：“首先，我想祝贺作者们在化学工程和对 Gαs 的两种不同状态药物开发上的非凡成就。在此之前，Gαs 药物开发曾面临重重困难。毫无疑问，这些新的多肽将激发后续的研究。它们将成为对 GPCR 药理学工具箱的有力补充，并启发对 Gαs 介导信号转导的研究。这篇论文方法严谨且逻辑清晰，可读性很强”据介绍，戴士中的导师肖卡特和菅义伟教授在一次会议中相识，并决定利用双方的所长共同解决 Gαs 的不可成药性这一科学难题。

研究中， 肖卡特课题组将 Gαs 蛋白质样品寄往东京大学，菅义伟课题组的高嵘博士利用名为 RaPID（Random nonstandard Peptide Integrated Discovery）的环肽平台进行了环肽分子的筛选。

接收到样品后，戴士中和当时的实验室成员胡奇，利用生物物理、生物化学、晶体学和细胞生物学等手段，对可能的目标分子进一步筛选和优化，并最终发现了两个具有细胞活性的 Gαs 抑制剂。

这项研究也并非是一帆风顺。2020 年初，戴士中在 Gαs 蛋白抑制剂的优化和表征碰到了瓶颈，也正值美国疫情重新开放期间。为了控制疫情的发展和有效利用时间，同事们往往要协商工作时间，为了更快解决问题，戴士中经常会在深夜的时候继续留在实验室 摸索化学反应和实验条件。经过几年时间的努力，戴士中和合作者终于在 2022 年初获得了第一个具有细胞活性的 Gαs 抑制剂。

下一步，研究人员计划通过化学合成和基于结构的理性设计进一步提高抑制剂的选择性和活性。“我和肖卡特课题组的郑钦珩博士合作，在我们研究的基础上进一步发现了一类新型的 Gαs 抑制剂，大大提高了其对野生型特异性。我们期待能在不远的将来能把这部分工作分享给大家。”戴士中最后表示。

参考资料：

1.Dai S A, Hu Q, Gao R, et al. State-selective Modulation of Heterotrimeric Gαs Signaling with Macrocyclic Peptides[J]. Cell, 2022: 2020.04. 25.054080.