Cell：女性痴呆风险是男性的2倍，与基因相关，或是与生俱来的

作者|医诺维 来源|医诺维(ID：inovelt)

阿尔茨海默症（AD），俗称老年痴呆症，是一个具有高经济和社会负担的全球健康问题。全球约有5000万痴呆症病例，每年新增约有1000万例，在中国，有上千万患者，位居全球第一。尽管科学界投入了许多精力，但目前仍然没有十分有效的治疗方案来预防或治愈阿尔茨海默症。

根据美国疾控中心（CDC）的数据，女性患阿尔茨海默病的可能性几乎是男性的两倍，但是造成该现象的原因一直不清楚。

2022年10月4日，美国凯斯西储大学的研究人员在" Cell "期刊上发表了一篇题为" X-linked ubiquitin-specific peptidase 11 increases tauopathy vulnerability in women "的研究论文。

该研究表明，导致女性痴呆风险较高的原因与基因有关，X染色体基因表达的泛素特异性肽酶11，会导致女性大脑tau蛋白积累更多，痴呆风险较高。这一发现可能有助于开发治疗痴呆症的新药，从而恢复大脑中tau水平。

当神经细胞的功能不再需要某种特定的tau蛋白时，它通常被破坏和清除。然而，有时这种清除过程会出现错误，导致tau在神经细胞内病理性聚集，从而导致神经细胞遭到破坏，最常见的结果是阿尔茨海默病。

在清除多余的tau过程中，tau首先会被泛素化（ubiquitination），就是给tau打上标签，Tau的泛素化及去泛素化受到一系列酶的平衡调控。如果此调控过程出现问题，就有可能导致tau聚集。

在该研究中，研究人员着手分析了控制泛素化的酶系统，分析显示，女性在大脑中自然表达的泛素特异性肽酶11（USP11）水平高于男性。此外，USP11水平似乎与女性大脑tau病理学密切相关，但与男性无关。类似的结果也在小鼠模型中被证明。

USP11 与女性 tau 病变的强关联

众所周知，所有女性都有一对X染色体。在胚胎发育早期，一条X染色体将失活，女性人体内的所有细胞只有一条转录活性的X染色体。这有助于防止出现在两条X染色体上的基因过度表达。早期研究显示，有些基因可以逃避这种X染色体失活，而该研究中表达USP11的基因就是如此，它存在于女性一条失活的X染色体上。

在小鼠模型中，当研究人员敲除表达USP11的基因时发现，与雄性相比，尽管敲除USP11保护了雄性小鼠大脑免受tau病例的影响，但对雌性小鼠的保护更强。

敲除USP11的雌性小鼠，更大程度减轻tau积累

研究表明，雌性中USP11酶的过度表达会导致阿尔茨海默病中对tau病理学的易感性增加，增加了女性患痴呆症的风险。

尽管如此，研究人员指出，动物模型可能还没有完全捕捉到在人类身上看到的tau病理学的全谱，需要更多研究来证明。

研究人员表示，庆幸的是，USP11是一种酶，而酶传统上可以通过药理来抑制，研究人员希望开发一种抑制USP11的药物，以保护女性免受患阿尔茨海默病的高风险。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.09.002

编者按：本文转载自微信公众号：医诺维(ID：inovelt)，作者：医诺维