Science封面6连发：人类最完整的基因组测序完成！

新智元报道

编辑：拉燕 David

【新智元导读】如果把人类完整基因组测序比作做一篇完形填空的话，那这篇完型的后8%，科学家做了19年。如今，终于可以交上一份圆满答卷了。

全世界科学家近40年的努力，今天终于圆满了！

Science连发6篇封面文章，宣布人类完整基因组测序计划正式完成。据路透社、Science等报道，这项成果填补了前人几十年努力后仍然存在的空白，为全球 79 亿人中寻找有关致病突变和遗传变异的线索提供了新的希望。算起来，距离人类最早讨论基因组测序计划，到今天已经过去了近40年。

19年前差8%「进度条」，现在终于填上了

1984年，由美国政府资助的旨在讨论日益发展的DNA重组技术的会议上，科学家们第一次讨论了人类基因组测序的价值。1990年，人类基因组计划由美国能源部和NIH投资，预期在15年内完成。1999年，中国科学院遗传研究所人类基因组中心向NIH国际人类基因组计划（HGP）递交加入申请，承担总测序量1%（约3000万对碱基）的测序任务。2003年4月，人类基因组计划宣布完成。但这里的「完成」要打个折扣，因为这个计划无法对所有人类细胞中发现的DNA进行测序，只能对基因组的「真染色质」区域进行测序，这些区域占人类基因组的92%。其余的8%，称为「异染色质」区域，由高度重复且结构紧密的 DNA 块组成，当时的测序技术无能为力。现在，这部分之前难以读取的碱基对，被一个名叫「端粒到端粒联盟」（T2Tconsortium）的组织解决了。最新一期 Science 以「填平鸿沟」（Filling the Gaps）为题报道了这一重磅消息，并刊载了关于新的测序技术细节的六篇论文。这个名字就很有意思，端粒是是真核生物染色体末端的DNA重复序列，正处于典型的异染色体区域，即之前的无法完成测序的部分。「T2T联盟」在推特上宣布，这些部分的测序工作已经正式完成。欧洲分子生物学实验室副主任、原人类基因组计划成员、生物信息学家Ewan Birney说：「我认为我们甚至在5年前都无法想象。以前无法破译的基因组序列现在已经清晰可见，其中包括端粒和中心粒的部分，后者位于每条染色体的中间，起协调复制的作用。此外，还有五条染色体的短臂上的基因组完成测序。这些短臂已知包含几十个编码核糖体主干的基因，核糖体是细胞的「蛋白质工厂」。

全基因组测序变成「完形填空」

2001年，人类基因组的第一份草案提出开始时，甚至在首次宣布「完成」后，基因测序技术都无法涉足DNA序列包含非常重复的碱基段的区域。在测序结果中，这些重复序列一般被跳过留白，或者以错误的方式呈现。

随着测序技术的提高和成本的下降，这些留白和错误的空间越来越小。2017年，科学家们发布了一个名为GRCh38的人类基因组。由于其「留白」缺口不到1000个，在许多人看来，它成为了其他人类基因组的标杆参照。从那时开始，科学家们开始把这个工作做成了「完形填空」。越来越多的人加入，想把这个完形填空继续做到底。2019年，美国国家人类基因组研究中心的生物信息学家Adam Phillippy报告说，已经成功地对X染色体进行了从头到尾的测序，这也激发了其他几十个研究人员加入这一事业。「这项事业真的有了自己的生命，」加州大学圣克鲁兹分校的遗传学家Karen Miga表示。在一次会议上和Adam Phillippy见面后，他们开始携手合作。T2T结合了多种测序技术，其中有纳米孔设备，可以同时识别100000对碱基；还有另一种测序设备，结果更精确，但是同时只能识别10000对。研究人员对后一种办法做了一些升级，进一步提高了准确性。Waterston表示，「看看他们为了解决这些问题用了多少方法，你就知道到底有多难了。」他是华盛顿大学的一名遗传学家，曾经一同领导过人类基因组计划。最终，大概两亿对碱基排列顺序正确、位置正确。其中包括超过1900组基因，大部分都是已知基因的复制。研究人员将复制的区域和可移动的元素进行记录——比如病毒带来的基因材料被整合到了基因里。短染色体臂（short chromosome arm）蕴藏着另一个惊喜。就像预料的一样，这些短染色体包含很多复制，总共有400个，复制的是为RNA编码的基因。Miga表示，「rDNA是最后一块多米诺骨牌。」，这部分一直以来都是最难测序的地方。「这真的很神奇，人类的基因组竟是这么的动态。」人类基因组计划组织者之一George Church教授表示。

这次测的是谁的DNA？

如此完整的基因测序工作，自然离不开无私奉献的人贡献出自己的DNA。51岁的哈佛生物学博士Leonoid Peshkin就是这样一个人。此次测序基因组的Y染色体来自Peshkin，而剩下的DNA则来自所谓的葡萄糖妊娠（molar pregnancy），这是一种较为罕见的子宫生长方式。精子在进入卵细胞时如果没有染色体，就会发生葡萄糖妊娠。在这种情况下，受精的细胞会复制精子的23条染色体，产生两组一模一样的染色体， 并具备复制能力。匹兹堡大学的遗传学家Urvashi Surti发现了这个特性可以对基因组测序工作大有帮助，因为测序仪不必解决父母染色体之间的差异。她想据此培育一个细胞系出来。在征得了医疗中心审查委员会的许可后，她删掉了所有有可能会和父母有关联的信息。2001年，她成功了，并获得了1981到2000年间相关研究的数据。2019年，该研究出现了一些潜在的问题，当时美国国家人类基因组研究所（NHGRI）要求任何基因数据共享，都必须征得捐献者百分之百的同意。虽然Surti和她的团队没有获得相应的许可，但NHGRI最终对这项研究网开一面。他们认为，这次例外应该要开个后门，因为该研究的大部分序列都已经公开了。然而问题还是没有得到解决。研究中创造的基因组的主人身份究竟能不能靠数据库确认？NHGRI认为，就算能确认，也不能这么做。这样做是不道德的。男方身份也不能公开，哪怕是去找他要许可也不行。Surti研究中的基因组只有X染色体，没有Y染色体，最后，Peshkin的DNA被加了进去。此前，Peshkin和他的父母曾经为DNA研究捐献过组织。几个月前，Peshkin给NIST打了个电话。NIST告诉他，T2T研究团队正全面的对Peshkin的X、Y染色体测序。正是因为他的奉献，研究人员才得以大规模的利用他的DNA。他的基因组将会是有史以来第一个完整的人类基因组。Peshkin表示，「我非常兴奋能参与到这项前沿的科学研究中来。为科学做点微不足道的贡献嘛，这是我该做的。」参考资料：https://www.science.org/content/article/most-complete-human-genome-yet-reveals-previously-indecipherable-dnahttps://www.science.org/toc/science/376/6588https://www.reuters.com/lifestyle/science/scientists-publish-first-complete-human-genome-2022-03-31/