首次实现高空间分辨率表观遗传分析，耶鲁大学团队开发Spatial-CUT&Tag技术，或可...
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在生命组织中，细胞的组织方式与功能之间存在强关联。常用的单细胞技术是通过把组织打散分离成单细胞来测序，但这样一来，组织中细胞的原本位置就会丢失。
事实上，最好的方法是能够直接在组织上观察基因表达及其调控机制。现有的空间组学技术已经可以实现空间转录组和蛋白组的分析，但对决定着基因组功能的染色质状态的高空间分辨率分析仍难以企及。
为此，耶鲁大学生物医学工程系樊荣教授团队开发了新的空间组学技术 Spatial-CUT&Tag，首次实现了“对基因表达机制方面的高空间分辨率分析”，并在组织原位得出了染色质状态调控基因表达的具体机制，为空间生物学这一新兴领域开拓了一个新的视角。
樊荣表示，“控制细胞类型和组织发育的潜在机制就是我们现在能够通过 Spatial-CUT&Tag 技术所‘看到’的东西。这是人类第一次在组织原位看到，是哪些组蛋白修饰直接控制组织中的全基因组基因表达，以及它们是如何运作的。”
相关论文以《空间组学技术 Spatial-CUT&Tag：细胞水平上空间分辨的染色质修饰分析》（Spatial-CUT&Tag: Spatially resolved chromatin modification profiling at the cellular level）为题发表在 Science上，第一作者为耶鲁大学博士后邓彦翔，樊荣担任通讯作者。
公开资料显示，“CUT&Tag 是一种探索蛋白质与 DNA 间相互作用，并找出某个蛋白质DNA 结合位点的分子生物学方法。”
审稿人评价道，这一新技术或将在表观遗传领域产生很大影响。研究人员会对 Spatial-CUT&Tag 很感兴趣，因为他们可以利用这种工具从全新的维度进行相关研究。
据悉，该研究主要包括两个方面。一是器件部分，开发了一种新的微流控制技术将 DNA 条形码加入到组织中；二是使用新的生物化学方法对蛋白修饰进行编码，再通过测序来完成全基因组的空间组蛋白修饰分析。
此外，邓彦翔谈到，生物化学方法的开发过程并不是很顺利，在不断修改和几次迭代后，才拿到较好的数据。
当做完第一套方案后，该团队发现，数据看上去不错，但最后在空间上什么也看不出来，包括想要的空间结构。于是他们认为，在微流控器件的通道里进行反应的效率可能不是很高。
接着，他们进行了方法的改进，先在整块组织上进行反应，再在通道里完成编码。改进后，数据质量提高了很多，并能够看到空间结构的分布，且与现有单细胞方法的数据质量相当。
最后，研究人员将开发出的新技术应用在了生物研究上，实验对象为小鼠。通过该技术，他们可以分辨出小鼠胚胎的主要器官，得出的数据质量也跟单细胞表观遗传数据相当。
此外，经亚型分析，该团队观察到了产后小鼠大脑中一些特定类型的细胞分布在大脑皮层的不同位置。简单来说，某些特定的蛋白修饰也可以控制大脑或维持大脑皮层的形成。
此次研究中的小鼠大脑分析工作，是由瑞典卡罗林斯卡学院来指导该团队完成的，其帮助他们用这种新技术挖掘到许多以前未发现的东西。
邓彦翔表示，以前的空间组学技术主要局限于转录组和蛋白组，而 Spatial-CUT&Tag 首次实现了表观遗传在空间分布的分析。
具体而言，“之前研究人员只能够对单个细胞的表观遗传修饰进行分析，但无法对其在组织空间的分布进行研究。而这项新技术能够在组织环境下跟踪细胞，提供有关细胞组织、发育和疾病的信息。”
该论文的共同作者、卡罗林斯卡学院的神经胶质细胞生物学教授贡萨洛·卡斯特洛-布兰科（Gonçalo Castelo-Branco）指出，“该技术提供了组织切片中哪些基因被开启或关闭的信息。”
据悉，Spatial-CUT&Tag 技术可用于探索各种疾病背后的表观遗传机制，从新的角度找出病因。而且，有望根据此技术开发出针对表观遗传的药物，并开辟出治疗疾病的新途径。
邓彦翔称，本次研究的重点在于表观遗传，是此前研究成果的进一步提升和延续。他们于 2020 年做了有关同时分析空间转录组和蛋白组的研究，并在 Cell 发表相关论文。
除组蛋白修饰以外，下一步，该团队将研究表观遗传领域中的其他方面，如染色质的可及性分析。同时，他们计划把 Spatial-CUT&Tag 技术与空间转录组、表观遗传和蛋白组等其他组学结合起来，以更加全面地看到基因调控的机制。
据了解，邓彦翔出生于 1988 年，是湖南湘潭人。他本科毕业于长沙理工大学，接着在华中科技大学攻读研究生，之后到美国伦斯勒理工学院（Rensselaer Polytechnic Institute，RPI）读博士。
目前，邓彦翔在耶鲁大学做博后研究。他表示，其计划在今年完成博后研究，并在寻求合适的教职机会。
此外，邓彦翔称，在找到教职后，他希望继续从事空间组学新技术的开发，并用这些新技术更好地解决癌症、阿尔茨海默症等生物医学问题。
-End-
支持：熊岳城
1.Yanxiang Deng et al. Spatial-CUT&Tag: Spatially resolved chromatin modification profiling at the cellular level. Science Vol 375, Issue 6581 (2022)http://doi.org/10.1126/science.abg7216
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