癌症光热治疗新进展，华人团队将等离激元纳米粒子簇作为高效光热剂，光热转换效率高达...
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论文研究时，尚在国外；论文发表时，已经回国发展。此前曾在加州大学河滨分校终身教授殷亚东团队做博后、如今成为苏州大学功能纳米与软物质研究院副教授的陈金星，近日以一作身份在 ACS Nano 发表了一篇论文，殷亚东则担任共同通讯作者。
图 | 殷亚东（来源：殷亚东）
据悉，上述论文题为《金纳米粒子簇中的集体等离子体耦合用于高效光热治疗》（Collective Plasmon Coupling in Gold Nanoparticle Clusters for Highly Efficient Photothermal Therapy），已于 1 月 13 日发表在 ACS Nano 上。
论文背景要从近年来兴起的一种名为光热治疗的癌症治疗新方法说起。目前，该技术仍处于研发期，其原理是把具有较高光热转换效率的试剂，注射到人体内部。这时，使用靶向性识别技术将材料聚集在肿瘤组织附近，在近红外光这一外部光源的照射下，光能就会转化为热能去杀死癌细胞。
光热试剂，在光热治疗中是必不可少的。特别是具有较高光热转换效率的试剂，能更有效地将光能转化为热能，从而减少对邻近健康组织的损伤。其中，包含局部表面等离子共振吸收能力的金属纳米结构，具有较高的光吸收效率，是一种理想的光热试剂。
值得注意的是，为了增加光热治疗深度，此前人们需要将光热试剂的吸收峰、红移到近红外区域，这就需要设计各向异性的纳米结构。
同时，为了确保高吸收效率，各向异性等离子体光热试剂，必须具备较小的有效尺寸。通常，当材料的有效尺寸小于 20nm 时，吸收效率在整个可见光谱中接近 100%。
但是，这种小尺寸的各向异性等离子体光热材料的光稳定性和热稳定性不高，受到激光照射后易发生形变。虽然增加纳米粒子的尺寸可以提高稳定性，但也会增加材料的光散射、并降低光热转化效率。
由此可见在光热治疗中，传统的表面等离子体共振材料存在吸光性能和稳定性的矛盾。目前为止，实验室中测量的各向异性等离子体光热试剂的光热转化效率，远低于理论值。
提出限域空间生长的概念，获得广谱强吸收的金纳米粒子团簇
近来有研究表明，相比各向异性等离子体光热试剂，等离子体纳米团簇的热量产生主要取决于等离子体共振耦合。
在光照射下，簇内发生集体等离子体耦合，将共振波长红移到生物窗口，并将粒子间隙中的电磁场强度提高几个数量级，从而增加光吸收和光热转化效率。
此外，等离子体纳米团簇由大量小尺寸的各向同性纳米球组成，具备更高的光稳定性和热稳定性。
传统的金纳米颗粒团簇的合成，主要分为“自下而上”的自组装法和“自上而下”的选择性刻蚀法。前者是先合成出尺寸较小的 Au 纳米粒子，通过乳液模板法或嵌段共聚物辅助组装法等手段，形成 Au 纳米粒子团簇。
由于热力学调控的限制，该方法通常只能得到球形结构的组装体，且一般尺寸较大，难以满足在生物体内的应用。
此外，通过弱相互作用组装形成的金纳米粒子团簇的稳定性不高，组装基元之间的距离容易受到温度、pH、离子强度等环境因素的干扰，团簇的光学性质随环境变化而改变，这就很难在生物体内应用。
殷亚东指出，选择性刻蚀法通常需要预先合成出 Au-M 的合金结构，然后刻蚀掉其中的第二种金属 M，得到多孔结构的 Au 纳米粒子。虽然该方法能够很好地控制产物的孔尺寸，但 Au-M 合成较为复杂，且会造成金属 M 的浪费。
基于此，该团队提出限域空间生长的概念，通过预先构筑纳米级生长空间，并在空间内预埋大量晶种，借助种子生长法让晶种长大，减小纳米粒子间距离，形成表面等离子体共振耦合，借此获得广谱强吸收的金纳米粒子团簇。
此外，他们还通过控制纳米粒子的尺寸来改变粒子间距离，实现对表面等离子体共振耦合和吸收光谱，从可见光到近红外光的调控。
据悉，限域空间生长是一种普适性的方法。根据不同的应用场景需求，不仅可以生长出不同金属元素的纳米粒子团簇，还可以控制限域空间的形状和尺寸。
兼具成本廉价和高光热转化效率等优势
通过对纳米粒子表面进行修饰，即可增加纳米药物对癌细胞的选择性和靶向性。此次制备的金纳米粒子团簇，表面富含大量的酚羟基，可直接接枝靶向分子或者药物，以增加对癌细胞的选择性。
一般来说，比较温和的光热治疗体系，可能伴随免疫疗法和热修克蛋白的激活。而该研究采用的金纳米团簇光热转化效率高，短时间内可快速提升肿瘤局部温度。这意味着可能存在新的癌症治疗机理，未来需要利用蛋白组学对细胞通量进行详细的分析。
在成本上，制备纳米限域空间时的所需材料，均为廉价的氯化铁和酚醛树脂，因此，不会对光热试剂的价格造成较大的影响。相比而言，制备金纳米粒子团簇所需要的氯金酸价格更贵，但同时也可通过增加光热试剂的光热转化效率予以弥补。
殷亚东指出，高光热转化效率的光热试剂可以减少药物剂量、并实现成本的降低，这也是本研究的重点和目的所在。例如，当金纳米粒子团簇的剂量只有 20ppm 时，其光热性能完全可以满足应用需求。
当然在实际应用中，还需进一步考察团簇的细胞和体内毒性。与此同时，还需要对团簇表面进行改性，增加对细胞的靶向性，进而降低药物剂量和毒性。
回顾研究过程，殷亚东表示基本可总结成“思想碰撞—实验验证—合作共赢—数据总结—文章撰写与发表”的研究阶段。
2018 年底，陈金星在 Nano Letters 上发表了一篇关于银纳米粒子团簇的论文。发表之后，他提出该方法具有普适性，可以拓展到其他金属。但相关研究可能只是对上一个工作的简单衍生，缺乏科学意义。
为此，他们对该工作进行了详细分析，提出了一系列假设，最终就该工作在材料制备和光热转化领域的意义达成一致。
接下来，陈金星开展材料制备和表征，在实验室内完成对材料制备方法的系统研究。另一方面，他积极和香港理工大学材料科学与工程系的雷党愿教授、以及现已入职重庆新桥医院放射科的龚明福博士等进行理论计算与生物测试等合作，借此加深对材料构效关系的理解。
经过一年多的合作，已经完成多数数据。然而，论文撰写却比较困难。合作型研究在写论文时，通常需要权衡每部分的比重，这给撰写带来了极大挑战。
针对此，该团队决定从研究核心出发，不断追问自己该工作要解决什么、以及怎么解决，从而把握研究主线、厘清论文逻辑。整个工作的完成也经历了思路提出与调整、实验的柳暗花明、数据整理和写作的煎熬、投稿曲折等，直至最终发表在合适的期刊。
如前所述，该工作主要落足于材料制备和光热转化的构效关系，整体来看在在癌症光热治疗的研究中仍处于初步阶段，后续仍有很多工作需要进行。例如，对材料进行表面改性以增加癌细胞靶向特性。
因此，接下来殷亚东团队将筛选出 1-2 种金纳米粒子团簇，重点开展纳米粒子的生物学效应和癌细胞靶向性，并探讨光热治疗机理。
-End-
1、Chen, J., Gong, M., Fan, Y., Feng, J., Han, L., Xin, H. L., ... & Yin, Y. (2022). Collective Plasmon Coupling in Gold Nanoparticle Clusters for Highly Efficient Photothermal Therapy. ACS nano.
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