北大毕业生首次将全降解压电材料作为关节植入物，通过走路产生微电流刺激软骨再生，3...
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骨关节炎（Osteoarthritis, OA）是全球导致疼痛和残疾的主要原因之一，在世界范围内影响超过 3 亿人的生活[1]。
根据《1990-2017 中国骨关节炎疾病负担变化》研究结果，“骨关节炎患病率、患病人数、伤残损失生命年，随着时间的发展呈递增趋势。骨关节炎患病人数从 1990 年的 2610 万上升至 2017 年的 6120 万，大大超过人口总量的增加。”
合成软骨支架因其无供应限制、可功能化设置等优点逐渐受到业内专家的高度关注。然而，这种移植物通常只起到填充或力学支撑的作用，而无法在正常软骨组织中承重，并且在反复的关节力作用下容易分解。进一步地，其植入后产生透明软骨（hyaline cartilage）的效率不高，其广泛应用也受到了限制。
图丨Science Translational Medicine 当期封面（来源：Science Translational Medicine）
近日，康涅狄格大学（University of Connecticut）团队研发了一种聚乳酸 （PLLA）纳米纤维制成的组织支架，并首次通过在体实验，系统地论证了压电材料作为软骨修复植入物的可行性[2]。
这种植入物无需电池，而是靠运动产生电荷，增加胞外蛋白吸附、协助细胞迁移和招募，诱导细胞因子分泌。因此，无需添加额外的干细胞和生长因子，就可达到良好的软骨修复效果。
2022 年 1 月 12 日，以康涅狄格大学机械工程系博士后研究员刘洋为第一作者的相关研究成果以《运动诱导压电刺激兔软骨再生》（Exercise-induced piezoelectric stimulation for cartilageregeneration in rabbits）为题发表在 Science Translational Medicine ，并被选为当期的封面文章 。
在 1 月 28 日出版的 Nature Reviews Rheumatology，该杂志主编莎拉·奥诺拉（Sarah Onuora）以 Research Highlights 的形式对上述研究成果进行报道，并评价道[3]：“通过可生物降解的压电支架结合运动康复，促进了兔受损膝盖的软骨形成和软骨再生，表明该技术可能具有治疗骨关节炎的潜力 。”
图丨相关论文（来源：Science Translational Medicine）
压电支架结合外力，促进软骨形成和软骨再生
考虑到与不可降解的压电陶瓷制品（如压电陶瓷变压器）相比，压电高分子，尤其是可降解的压电高分子输出的电荷比较小。因此在研究初期，该团队以更高的压电参数为实验目标。
然而相关进展不够理想。于是该团队假设，有没有可能较小的电荷也能产生重要的作用？通过系列实验和数据对比，他们发现，生物电（比如人体带电）的电荷量很小，并且骨、软骨、很多蛋白质和 DNA 本质上都是压电材料。由此，该团队产生了用压电效应治疗骨关节炎的想法。
图丨用于软骨再生的可降解压电支架及其极化压电响应（来源：Science Translational Medicine）
刘洋表示，该工作最大的难点在于类似的研究报道非常少，没有固有经验可循，因此多数仪器设备、实验参数需要团队自己探索和设计。
为了获得性能更好的压电材料，该团队自主设计了静电纺丝设备。在后续测试中，还设计、搭建了压电测试系统和细胞压力培养系统。此外，因为对实验条件和参数也没有足够的研究参考，刘洋与团队进行了大量摸索探究，例如在动物实验中一次次同兔子进行磨合，来确定新西兰兔跑速、时长；设计方案一遍遍修改调整，以选择最佳压电性能测试参数等。
动图丨新西兰兔运动训练（来源：Science Translational Medicine）
在新西兰兔临界软骨缺损模型植入压电支架两个月（一个月休息、一个月康复运动）后，相关实验结果表明，在外力或关节负载下产生可控的压电电荷，促进细胞外蛋白质吸附及细胞迁移或募集。
此前的体外诱导干细胞分化的结果表明，通过吸附蛋白、促进钙离子通路诱导内源性 TGF-β 分泌，是干细胞软骨分化的机理。动物实验中，软骨大量生成并完全填充了缺损区域，在缺损区域发现大量软骨细胞和 II 型胶原，验证了前期体外实验的结果。新生软骨不仅在组织学形态与原生软骨相似，力学性能也同原生软骨近乎无差别。
图丨压电支架在 0.08MPa 的施加压力下增强兔 ADSCs的软骨形成分化（来源：Science Translational Medicine）
目前，对骨关节炎的常规治疗主要是抗炎和止痛，只能缓解症状而无法根治。而如果通过手术来治疗软骨缺损，也存在着供区发病率（如疼痛和疤痕）、感染、免疫反应（如同种异体移植物反应）和移植组织供应有限等缺点。
此外，通过电刺激进行治疗的设备仍存在一些明显问题，例如植入电刺激设备可能会导致感染和疼痛（通常需要电极外延到体外），无创伤的外加电磁场治疗设备效果也不尽如人意。同时，这些“看得见”的设备通常在治疗过程中会增加病患的焦虑感，不利于其术后康复。
动图丨柔性压电支架（来源：Science Translational Medicine）
而该团队设计的可降解压电支架能够完全植入体内，在关节运动时产生电刺激，其任务完成后可完全降解，在临床转化方面具备伤口完全缝合、减少感染风险、无须外部设备等优势。同时，该支架借助的外力是术后康复，临床转化无须额外的辅助仪器投入，临床转化的后期推广成本更低。
刘洋表示，“我们的工作在提供可行性证据的基础上，更希望从思路上能推动整个领域的进一步发展。利用多学科交叉，赋予植入物更多的功能性，与声光电热磁等性能进行耦合，更好地服务于具体的患处。”
或将应用于三类医疗器械，有望在未来 3 至 5 年进行临床转化
该研究的设计灵感来源于研究人员对日常生活的观察。据刘洋介绍，美国的多数停车场都为伤残驾驶员规划了大量停车位。“这些驾驶员在停车后，首先把辅助行走工具从车上拿下，然后下车依靠工具缓慢移动。后来我们发现，这些驾驶员的行动不便，大多是由骨关节炎引起的。”
该研究始于 2017 年，历时四年有余。当时刘洋所在的实验室在可降解压电材料的发明与制备领域已积累了两年时间，可获得较成熟的实验室材料制品。最终将压电材料应用于软骨再生，是材料工程、电子工程、组织工程和康复工程多领域交叉融合的成果。
“我们团队十分享受对不同领域新知识的学习和汲取，同时通过不断试错和大量阅读及总结经验，去克服不同阶段遇到的困难，这个过程也使我们更有信心地去解决面对的一个个问题。”刘洋表示。
动图丨新西兰兔膝关节运动的受力模拟（来源：Science Translational Medicine）
目前，该技术将可能应用在开发功能性的三类医疗器械。相比另外两类非植入或半植入器械，三类医疗器械作为完全植入人体的器械，对人的术后恢复影响更大。
刘洋表示，希望该技术能从科研理论创新层面更快推动技术落地。“更早地进行临床转化，也是我们当初选择采用术后运动为供能来源的主要原因之一。同时欢迎医疗器械公司与我们一起着眼下一代三类植入器械，携手推动行业发展、造福患者。”
图丨蛋白吸附、产生 TGF-β1 和 Ca2+ 信号导致压电支架增强兔 ADSCs 细胞分化生成软骨
那么，如果这种材料长期应用于人体，其安全性是否有保障呢？据悉，PLLA 是 FDA（U.S. Food and Drug Administration，美国食品药品监督管理局）批准的植入器械材料，目前广泛应用于骨钉骨板、血管支架等多种产品中，安全性有保障。
并且，PLLA 的降解可以调控，该团队希望它作为修复植入物的支架的使用期限，可与适配机体组织修复的时间线完美融合，进而在修复完成后完全降解，而无需二次手术取出。
目前，该技术取得阶段性成功，从当前新西兰兔的实验结果可以看出，该支架促进再生的软骨从组织学到力学，都与原生软骨更为接近。但从长期来看，还需要在体型更大的动物（模拟人体膝关节微环境）和年龄更大的动物（模拟老年骨关节炎模型）做长期验证，然后经临床验证后应用在患者身上。
接下来，该团队会根据项目中收获的数据和遇到的问题，定向优化支架在力学和降解方面的性能。对于临床转化的进度，该团队也有明确的规划。“我们的支架已经申请专利，后续相关实验计划均已落实，希望能在 3 至 5 年内进行临床转化。”刘洋说。
良师指引，专注于生物材料领域探索
一直以来，刘洋对生物材料兴趣浓厚、高度关注。本科毕业于哈尔滨工程大学材料科学与工程系后，2013 年经夏令营推荐免试，进入北京大学工学院郑玉峰教授实验室攻读博士学位，研究方向是营养元素基的可降解金属植入物。
“郑老师是我在生物材料领域的引路人，在他的指导和帮助下，不仅在课题研究方面积累经验、取得进展，更重要的是，郑老师的严谨治学、言传身教启迪我看待科学问题的思维和角度更为清晰、更加透彻。”刘洋表示。
图丨刘洋（来源：刘洋）
2018 年，刘洋加入康涅狄格大学机械工程系，与阮清德（Thanh Duc Nguyen）教授和加图·洛朗森（Cato T. Laurencin）院士共同开发全降解压电植入物。
刘洋非常感激在生物材料的求学、训练过程中遇到的导师们，他们的活跃思维、高效工作使其获益良多，激励他更加坚定地在生物材料领域思考探索。
进入新时代，中国科研环境不断改善，对青年科学家愈加重视。即将完成博士后研究的刘洋表示，“国内的人才发展内生动力不断激活，让海外学子深受鼓舞。在完成博士后训练后，如有机会，我将毫不犹豫地选择回国继续开展研究，为生物材料发展贡献自己的一份力量。”
-End-
1. Boer, C. G. et al. Deciphering osteoarthritis genetics across 826,690 individuals from 9 populations. Cell 184, 4784-4818.e4717, doi:https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.07.038 (2021).
2. Liu Y, et al., Exercise-induced piezoelectric stimulation for cartilage regeneration in rabbits, Science Translational Medicine, 14, eabi7282 (2022).
3. Onuora, S. Electric scaffolds charge cartilage repair. Nature Reviews Rheumatology (2022). https://doi.org/10.1038/s41584-022-00752-0
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