（来源：Advanced Science）

另一方面，AEP 截断的 UNC5C 细胞内片段的过度表达，会强烈引起 -Syn 聚集、以及多巴胺能的丧失，还会导致 -SNCA 转基因小鼠的运动缺陷。

由此来看，此次研究结果也表明，衰老过程中 Netrin-1 的减少，会引起 AEP 激活、以及 UNC5C 的剪切，是帕金森病发病的其中一个分子机制。

具体来说，他们发现 Netrin-1 在老年帕金森病小鼠模型和帕金森病患者的大脑中减少，会导致 AEP 的激活，随后会在 N467 和 N547 残基处切割 UNC5C 受体，从而增强神经元细胞死亡。

因此，抑制 AEP 去剪切 UNC5C，即可减轻 Netrin-1 缺乏所引起的多巴胺能神经元丢失。

从原理上来说，这与减少 -Syn 聚集病理学有关。AEP 截短的 UNC5C 片段，在 -SNCA 转基因小鼠的 SNpc 中的过度表达，会加剧多巴胺能损失和 -Syn 聚集，从而增加运动功能障碍。

因此，同一信号通路在两种不同的神经退行性疾病中，通过剪切同一种底物 UNC5C 受体，就能抑制 Netrin-1 促进细胞生存的正信号，借此促进依赖性受体剪切后加速神经死亡的负信号，从而加速了帕金森病的病理改变。

阿尔茨海默病和帕金森病的发病原理：系同一种分子机制出问题

在 Advanced Science 上发表了关于帕金森病的论文之前，该团队曾于 2021 年在 Science Advances 发表过姊妹篇论文。

阿尔茨海默病（AD，Alzheimer disease）是第一大类神经退行性疾病。它是一种复杂的渐进加重的疾病，以逐渐记忆丧失和性格改变为特征，并伴有脑结构异常。

这种病的突出病理特征包括两点：一是细胞外老年斑，主要由淀粉样蛋白（Aβ42）形成；二是神经元内神经纤维缠结，主要包括过度磷酸化和截断的Tau蛋白（含量最高的微管相关蛋白）。

这些病理变化，与进行性神经元丢失、以及慢性神经炎症有关。越来越多的证据都在支持 Netrin-1 参与阿尔茨海默病的病理过程。

例如，Netrin-1 可改善 Aβ 介导的记忆、以及突触可塑性的抑制。此外，在 Aβ42 诱导的阿尔茨海默病大鼠模型中，Netrin-1 表达也出现减少。

值得注意的是，Netrin-1 可结合淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）并调节其信号转导，触发淀粉样前体蛋白胞内的结构域依赖性基因的转录。

这种相互作用抑制了阿尔茨海默病小鼠模型脑切片中 Aβ 肽的产生。此外，Netrin-1 脑部给药还可改善阿尔茨海默病的病理。

详细来说，当存在 Netrin-1 时，淀粉样前体蛋白可直接和 DCC 受体相互作用，并增强 Netrin-1 介导的 DCC 细胞内信号，如丝裂原活化蛋白激酶的激活。

由于小鼠体内淀粉样前体蛋白的失活，与小脑轴突生长的减少有关。因此在功能上，淀粉样前体蛋白可作为 DCC 的核心受体来介导轴突引导。

最近，科学家在淀粉样前体蛋白、表达在骨髓细胞上的触发受体、以及 UNC5C 中，发现了几个影响阿尔茨海默病风险的罕见遗传变异。

在两个富含迟发性阿尔茨海默病的家族中，UNC5C 里面有一种罕见的编码突变 T835M。T835M 改变了 UNC5C 铰链区域的一个保守残基，这种突变导致包括神经元在内的细胞，出现了死亡增加的情况。

而 T835M-UNC5C 诱导的神经元细胞死亡，是由细胞内死亡信号级联介导的。另外，Netrin-1 与淀粉样前体蛋白结合，可以部分地抑制后者所诱导的死亡信号级联。

在成人神经系统中的海马区，UNC5C 有着丰富的表达，前期研究表明 UNC5C T835M 的变异，可通过增加神经元细胞死亡的易感性，来增加阿尔茨海默病的风险，特别是在阿尔茨海默病大脑的脆弱区域。

另外，脑结构也与阿尔茨海默病患者的 UNC5C 多态性有关。而 UNC5C 的基因变异，又会影响这种病的神经影像学，且和脑淀粉样血管病变相关，这表明该受体确实和该病病理有关。

基于 C/EBPβ/AEP 的信号通路，是阿尔茨海默病发生 & 发展的决定性因素这一理论，叶克强团队预判：AEP 应该会剪切 UNC5C 受体，并加速阿尔茨海默病的发生。

正如他们所预期的那样，实验结果显示：作为 d-分泌酶，AEP 选择性地裂解了 UNC5C，但却没有降解其它 Netrin-1 受体。

他们还发现，Netrin-1 在阿尔茨海默病脑中的减少，引发了 d-分泌酶的激活，该酶随后在 N467 和 N547 残基上切割了 UNC5C 受体，从而增强了 Caspase-3 的活性和神经元的凋亡。

而在淀粉样前体蛋白/PS1 小鼠海马中，过表达 d-分泌酶截短的 UNC5C 片段，会加速阿尔茨海默病病理和认知缺陷。但是，敲除 UNC5C、或者阻断 UNC5C 被 d-分泌酶裂解的过程，会减轻 Netrin-1 缺乏引起的阿尔茨海默病病症以及学习 & 记忆障碍。

因此，d-secretase 选择性地切割 UNC5C 受体、并介导它在阿尔茨海默病发病机制中的病理作用[5]。

选择性抑制 d-secretase，有望极大减缓疾病进程

综合上述研究表明，AEP 在神经退行性疾病中是一个很好的靶点。

虽然在临床上，阿尔茨海默病和帕金森病的病症表现非常不同，一个是记忆出问题，一个是运动出问题。但它们是同一种分子机制，在不同神经元中的侧重点有所不同的退行性疾病。

在这两种疾病的发生 & 发展过程中，早期的“证”在某些阶段是一样的。因此，按照“辨证论治”理论，它们可以异病同治。

比如，在血液和脑脊液中剪切的 APP N585、Tau N368 和 a-Synuclein N103 蛋白质片段，都是用于阿尔茨海默病和帕金森病早期筛查的生物标志物。

只有精准的早期诊断分子水平上已经发病、但是暂时还没有恶化到有临床症状“病人”，才有可能最终战胜这些不可逆的退行性疾病。

另外，在这两类疾病的中早期患者中，选择性地抑制 d-secretase 有望极大减缓疾病进程，从而达到推迟疾病发生、减轻社会成本和医疗负担的目标。

再复杂的世界后面，都有着极其简单的规则

对于上述两个工作的研究过程，叶克强表示：“文章的一作陈贵勤博士，是长期从事帕金森病临床研究的神经内科大夫。她吃苦耐劳、兢兢业业、毫无怨言。当我看到 GWAS（genome-wide association studies ）全基因组关联研究显示，UNC5C T835M 变异会在人群中引起晚发型阿尔茨海默病，我立马基于 C/EBPb/AEP 信号通路是神经退行性疾病的核心原因和主要矛盾的哲学思想，联想到它应该是 AEP 的酶切底物，可能即在阿尔茨海默病又在帕金森病病理机制中起重要作用。”

“当我把这一想法告诉陈博士，并希望她能验证这一假设。她便从这两种疾病的相似性、以及不同之处，着手设计并开展具体实验，不辞辛劳做了大量实验，以便在各种疾病模型中分别验证这一假设。最终这两篇姊妹文章，都得以在高水平杂志发表。”叶克强继续说道。

前前后后，陈贵勤累计构建了数十种质粒载体，涉及到各种反应条件的探索与确立。对于一位临床医生来说，这些分子生物学技术层面的问题，都是需要逐一移除的屏障。开始她哭过鼻子，不过每次都是知难而进、越挫越勇。

而该团队的大量研究表明，C/EBPb/AEP 信号通路是这类年龄依赖性疾病的核心原因和主要矛盾。牢牢地把握这一主要矛盾，即可揭示各种风险因子通过激活这一通路导致发病的过程。

从而让人类得以理解不同外因、是如何通过影响内因，来实现量变到质变的转化，进而引起疾病的发生 & 发展。