衰老研究的大问题：百岁老人的长寿秘密是什么？

本文来自微信公众号：返朴（ID：fanpu2019），作者：Richard Faragher（布莱顿大学老年生物学教授），Nir Barzilai（阿尔伯特爱因斯坦医学院医学和遗传学教授），翻译：小叶，头图来自：unsplash

如果一个男人现在35岁，他在未来十年内离世的几率只有1.5%，但当他活到75岁，那么在85岁之前离世的几率则增加到45% [1]。显然，衰老对于健康来说是件坏事。不过，从好的方面看，我们对调控衰老和老年病的基础机制的认识突飞猛进。

一些与生命过程密切相关的东西，比如干细胞供给和细胞间通讯，有时被称为“衰老标志物”[2]，它们在生命早期让我们健康成长。但当这些东西开始衰败时，问题随之出现。科学家不断展开临床试验，以确定靶向这些标志物是否能改善糖尿病肾病[3]、免疫功能的各个方面[4]、以及衰老相关的肺部瘢痕[5]等等。到目前为止进展不错。

译者注：2013年一篇发表于《细胞》（Cell）的综述文章[2]总结了九大衰老标志物，包括基因组不稳定性、端粒磨损、表观遗传变化、蛋白质稳态丧失、营养感知功能失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞耗竭和细胞间通讯变化。

但遗憾的是，衰老生物学中仍有许多悬而未决的大问题。为了评估这些问题的实质以及解决方法，美国衰老研究协会（AFAR）最近召开一系列会议，聚集顶尖科学家和医生。专家们一致认为，理解百岁以上老人的特殊生物学机制是一项关键挑战。

在英国，这些百岁寿星只占人口不足0.02%，他们却已经比同辈人多活了近50年，因为上世纪20年代出生的人平均寿命不到55岁。他们是怎么做到的？

我们知道，百岁老人能活这么久是因为他们特别健康。与大部分普通人相比，他们的健康状态能保持约30年，而当他们生病时，也只会持续很短的时间。这种“发病率压缩”[6]显然对他们非常有益，也有利于整个社会。在美国，百岁老人生命最后两年的医疗费用只有70岁逝世的人费用的三分之一（大多数百岁老人甚至不用看医生）。

百岁老人的后代往往也比平均人口健康得多，这表明他们遗传到了父母的一些有益因子。但究竟是遗传因素还是环境因素呢？

百岁老人并不总健康生活

百岁老人是健康生活的典范吗？对普通大众来说，注意体重，不抽烟，适度饮酒，每天至少吃5份水果和蔬菜，就能比完全不注意健康生活的人多活14年[7]。这一差异超过了英国最富裕和最贫困地区间所见到的差异，所以，出于直觉，良好的生活方式能帮助人们活过一个世纪。

但令人意外的是，事实并非完全如此。一项研究发现[8]，德系犹太百岁老人60%以上大半生都是“老烟枪”，其中一半的人还同时肥胖，不到一半的人也就稍微运动两下，素食者更是不到3%。而且，这些百岁老人的后代并不比普通人更有健康意识。

但是，与食物消耗、财富和体重相同的同辈人相比，这些百岁老人患心血管疾病的概率只有50% [9]。也就是说，这些人体内与生俱来有着异于常人之处。

一个大秘密

因此，有没有可能是什么罕见遗传因素呢？如果有的话，存在两种运作机制。其一，百岁老人可能携带能延长寿命的异常基因变异；或者反过来，他们可能缺乏导致晚年疾病或损伤的常见基因变异。一些研究，包括我们自己的研究[10]，已经表明，百岁老人拥有的不良基因变异和普通人一样多。

还有一些人甚至携带两种已知的阿尔茨海默病风险基因（APOE4）拷贝，却不会得病。所以，一个合理的假设就是百岁老人携带罕见的有益基因变异，而非缺少致病基因。目前可获取的最佳数据与该结论一致。

超过60%的百岁老人都拥有基因变化，在生命早期调控生长的基因发生了改变。在其他物种中也能观察到长寿个体的存在，而百岁老人正是人类物种的杰出代表。大部分人都知道，小型犬要比大型犬活得更长久[11]，但很少有人注意到，这是动物界的普遍现象。矮种马的寿命长于一般马[12]；许多拥有矮化突变的实验室小鼠活得也比正常体型的小鼠更久[13]。造成这一现象的一个潜在原因是IGF-1生长激素的水平降低了，尽管人类寿星不一定比其他人更矮小[14]。

小型犬比大型犬更长寿 图片来源：unsplash

显然，生长激素在生命早期非常必要，但越来越多的证据表明，从中年至晚年，高水平的IGF-1与晚年疾病的增加相关联[15]。而其中具体的作用机制仍待阐释。然而，在百岁老人群体中，生长激素水平最低的女性还是比水平最高的女性活得更久[16]。而且前者的认知功能和肌肉功能也更发达。

不过，这无法彻底解决问题。百岁老人在其他方面也与众不同。例如，他们的胆固醇水平往往很好，这暗示着长寿可能出于多种原因。

总而言之，长寿老人是“自然实验”的成果。他们向我们证明，即便个体受到风险遗传基因的影响，抑或是自主选择忽略健康信息，也有可能活得更健康长久——只要拥有一些人们尚不了解的罕见突变。

理解这些机制的确切运作原理有助于科学家研发新药，或者其他干预手段，能在关键时刻靶向关键组织中的生物过程。如果这一切都能成为现实，那也许我们中有更多人能见到下一个世纪的阳光。不过，在那之前，还是要谨慎听从百岁老人的生活秘诀。

[1] https://academic.oup.com/jnci/article/100/12/845/882914

[2] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867413006454#!

[3] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352396419305912

[4] https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.aaq1564

[5] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352396418306297

[6] https://agsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jgs.14222

[7] https://bmcmedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12916-016-0630-6

[8] https://agsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1532-5415.2011.03498.x

[9] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29050682/

[10] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.1321

[11] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.12737

[12] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/age.12416

[13] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29653683/

[14] https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.1602025

[15] https://www.pnas.org/content/105/9/3438

[16] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.12213

本文译自Why it’s still a scientific mystery how some can live past 100 – and how to crack it原文链接：https://theconversation.com/why-its-still-a-scientific-mystery-how-some-can-live-past-100-and-how-to-crack-it-172020

本文来自微信公众号：返朴（ID：fanpu2019），作者：Richard Faragher（布莱顿大学老年生物学教授），Nir Barzilai（阿尔伯特爱因斯坦医学院医学和遗传学教授）