mRNA疫苗三巨头背后的“贵人们”

本文来自格隆汇专栏： 医药魔方 ，作者：黎元

时代让mRNA技术腾飞，而技术的有效开发则得益于人的推进。

新冠疫情让我们看尽病毒的无情，却又不得不感叹科技的拯救力量。科技的发展自然离不开人的推动，在新冠疫情中飞速发展的mRNA技术公司中，创始人作为企业的核心人物，他们的故事自然会被拿出来反复品读。谁当年下了关键的一步棋，谁又是命运的眷顾者，这些都写在他们的履历和故事中。

BioNTech：奋斗在他乡

BioNTech的创立背后是一对德国土耳其裔夫妇在他乡的奋斗故事，Uğur Şahi和Öezlem Türeci分别是一代移民和二代移民，二人现分别担任BioNTech的CEO和CMO。

（左）Uğur Şahi和（右）Öezlem Türeci（来源：BioNTech）

1969年，4岁的Şahi跟随母亲从土耳其来到德国。他的父亲当时在科隆的福特汽车厂做临时工。

Şahi在大学攻读了他喜欢的医学专业，方向是癌症治疗。1990年从科隆大学毕业后他成为了一名肿瘤科的医生，并在工作的医院里遇到了未来的妻子Öezlem Türeci。Türeci出生在德国，她的父亲是一名从土耳其移民德国的医生。受父亲的影响，Türeci热爱医学并志在癌症研究。

具有相似的出身和研究志趣的二人走到了一起，他们对学术和科研十分痴迷，甚至在结婚那天都不忘工作，从实验室去婚姻登记处办理完结婚登记就匆匆返回实验室继续进行工作。

在创立BioNTech之前，2001年的时候，Şahi和Türeci还创立了Ganymed Pharmaceuticals，Ganymed在土耳其语中是“通过努力工作获得”的意思。Ganymed主要开发治疗癌症的抗体药物，这家公司后来在2016年被日本制药公司安斯泰来以14亿美元收购。

BioNTech是在2008年夫妇二人与肿瘤学家Christoph Huber共同创立的，最初的开发方向是基于mRNA的癌症免疫疗法。直到Şahi在2020年1月24日的《柳叶刀》杂志上读到了关于新冠疫情的信息后，他果断地的将研究方向切入到了新冠疫苗的研发中，而且与BioNTech此前就已合作开发流感疫苗的辉瑞很快也加入到新冠疫苗的开发中来。

前期技术基础、早切入、优质合作伙伴等因素促成了BioNTech在新冠疫苗研发上的成功。8月23日，FDA正式批准了BNT162b2（tozinameran）的上市，这也是首款获得FDA正式批准的mRNA新冠疫苗。

Şahi和Türeci夫妇二人现在也是在德土耳其移民的高光和希望。究其历史原因，在于二战后德国为了重建国土从土耳其引入了大量的劳工，这些工人和工人的后代大部分没有再返回土耳其，但是他们虽然久居德国，却在文化和法律上长期属于“客籍”，想要真正地融入德国社会并非易事。因此，BioNTech的成功也自然给了他们莫大的心理宽慰和支持。

Moderna：人脉的力量

Moderna与传统生物技术公司的画风略有不同，因为它是由风投机构Flagship Pioneering孵化的。但是它的诞生与快速生长是一个典型的“理想照进现实”的故事，参与的人物有一个怀揣梦想的科学家和一众慧眼识珠的科研同好以及一个大胆的投资者。

故事始于干细胞生物学家Derrick Rossi的研究。

Derrick Rossi（来源：哈佛干细胞研究所）

2012年，日本科学家山中伸弥的成果获得了诺贝尔生理学或医学奖，他的团队发现Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc这4个转录因子可以改变细胞的表观基因组，诱导成熟细胞体外重编程为类似干细胞的状态。

Rossi专注于造血干细胞的研究多年，他带领团队在实验室进行了相似的研究并将体细胞重编程为了诱导多能干细胞。

但是这种诱导方法存在着风险，一是因为这种重编程需要借助逆转录病毒实现，逆转录病毒本身具有致突变性；二是其中的一个转录因子c-Myc是一个致癌基因，这种方法诱导出来的多能干细胞潜藏着癌变风险。如何利用山中伸弥4因子实现诱导，但是不触发致癌性呢？他想到了mRNA。

Rossi的设想是mRNA不会整合到基因组中，因此可以避免原癌基因的插入风险，而且mRNA也可以在体细胞中表达山中伸弥4因子。

但是，mRNA的应用还有一个难题，进入细胞的mRNA会被免疫系统识别为病毒遗传物质而清除掉，无法发挥翻译蛋白的功能。Rossi选择了最早由Katalin Karikó等人提出的mRNA修饰方法，即利用假尿苷替代尿苷，利用这种方法他成功地提升了mRNA的稳定性，免于被机体免疫系统清除。

在这一基础上，Rossi进行了多年的研究，并成功开发出了RNA诱导的多能干细胞（RNA-induced pluripotent stem cells, RiPSCs），Rossi将这项研究突破告知了同在哈佛医学院任职的Timothy Springer。

Timothy Springer（来源：哈佛大学）

Springer是阿仑单抗的发明人，也是维得利珠单抗成功上市的背后人物。他认可了Rossi的研究，并意识到了其中的商业价值。二人前去拜访了另一位大牛Robert Langer。Langer的成就和荣誉就不用多说了，光从他实验室分拆出去的公司就超过了20家，而且至少有400家药企和医疗器械公司获得了Langer的技术许可。

Robert Langer（来源：MIT）

Langer有着丰富的学术和商业化经验，他意识到将mRNA递送到细胞内部的技术要比RNA诱导多能干细胞技术的商业前景大得多。Langer遂将Rossi引荐给了著名生物医疗风投机构Flagship Pioneering的创始人兼CEO Noubar Afeyan。

Noubar Afeyan（来源：Flagship Pioneering）

Afeyan听完Rossi的报告后和Langer的意见一致。几个月后，Rossi、Langer、Afeyan等人创立了一家mRNA技术开发公司，并以Moderna命名，Moderna是一个结合了修饰（modified）和RNA的词。

如今，Moderna开发的新冠mRNA疫苗在全世界拯救了许多人的生命，它的成立是科研成果成功商业化的一个优秀案例，投资机构在科学家和患者中起到了必不可少的桥梁作用，这也是我们想看到的疗法转化造福患者的最好方向。

CureVac：轻轻的我走了，正如我轻轻的来

相比于BioNTech和Moderna的风光，CureVac目前的处境略显忧伤。

CureVac的新冠mRNA疫苗CVnCoV的研发进度仅次于BioNTech/辉瑞的BNT162b2和Moderna的mRNA-1273，是第3款有望上市的mRNA疫苗，但是CVnCoV却在申请上市后折戟了。

Curevac在6月16日公布了CVnCoV关键临床IIb/III期结果，CVnCoV在预防症状性COVID-19的有效率仅为47%，而BioNTech和Moderna的疫苗在预防症状性COVID-19的有效性上都超过了90%。

与BioNTech和Moderna的技术不同（两者都使用假尿苷修饰），CureVac不对mRNA进行化学修饰，而是利用优化天然mRNA来完成的。例如，β-珠蛋白是自然界中的一种十分稳定的蛋白质，CureVac将β-珠蛋白的序列原件融合到设计的mRNA分子中来提高mRNA的稳定性。

这边疫苗前程蒙上迷雾，那边CureVac高层变动也是令外界一头雾水。

CureVac是Ingmar Hoerr在2000年创立的，技术基础是他博士期间在RNA领域的研究发现。那个时候业界的研究热点还围绕在DNA周围，他找不到投资者，但是公司需要生存，只能通过将合成的RNA卖给从事RNA干扰或其它RNA疗法的人员和机构维持生计。

Ingmar Hoerr（来源：FAZ）

后来，日子好转，CureVac得到了一定的投资，开始了疗法的研究。Hoerr在接受媒体采访时曾提到，他在2011年就考虑开发用于流行病的mRNA疫苗，但是几乎没有投资者对此感兴趣。除了公司的项目开发上的不合，从成立至今这二十多年来，Hoerr与CureVac的CEO一职也一直是分分合合。

从2000年到2018年，Hoerr一直掌管着他创立的这家公司，但18年来CureVac的投资者一直不太满意Hoerr作为公司的领导人。在2018年Hoerr将公司的业务和权力交给了Daniel Menichella。

2020年3月11日，Hoerr又回到了CureVac，取代了Menichella，再次任职CEO一职。但在上任仅5天后，CureVac就发布了申明，CEO Ingmar Hoerr因“健康原因”暂离工作岗位，副CEO Daniel Menichella将接管其职务，直到他回来。

据称，Hoerr的再次归来是因为公司的一位投资人想让他回来，而他之后火速“让位”的原因则没有得到明确。

这位CEO和公司的分合纠纷可能还会有续集，20多年来没有疗法上市的CureVac如今在离成功最近的地方摔了一跤，公司市值倒退，疫苗前途未卜，也让这位CEO的个人色彩更加忧伤了。

小 结

以上是mRNA疫苗三巨头的往事，时代让mRNA技术腾飞，而技术的有效开发则得益于人的推进。

Şahi夫妇、Moderna创始人团队、Hoerr都很早就意识到了mRNA的价值，也都顺应时代推进了疗法的研发，虽然CureVac的疫苗失利并不能说是受Hoerr与投资者之间步调和方向不一致的影响，但这一因素或多或少都会影响到公司的关键决策和未来发展。

孟子有言：“天时不如地利，地利不如人和。”不仅是mRNA技术，任何成功发展的技术背后，人都是那个最关键的因素。

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