国际化视角重估创新药第一阵营

公众号：阿基米德Biotech

2021年春季，注定写进中国制药业历史。

百济神州、君实生物出人意外，Q1业绩实现历史上首次盈利，主要系海外授权收益大增。

与此同时，恒瑞医药陷入深深的焦灼，终于下决心加速国际化。

下月初，2021年ASCO年会空前受到关注，国内创新药一线阵营集体亮相，向世界展示肿瘤领域的中国力量。

马尔克斯《百年孤独》开篇写道：“那个时候世界太新，一切还没有名字，必须用手去指。”少数创新药企走得太快，远远超出原有的认知框架，以致于很难理解，被指指戳戳。”

需要换个视角，这就是国际化。

在PD-1内卷化焦虑越来越浓之际，天境生物与艾伯维达成近30亿美元合作，主角是CD47抗体，为中国生物科技公司史上最大跨国对外授权战略合作。由此，天境生物2020年率先扭亏为盈，净利润4.71亿元人民币。

License-out，不会像烟花绽放般短暂，以后会越来越多，有两个内在原因，在管线技术上，国内创新药第一阵营，已经不满足于fast-follow，开始具备best -in-class、first-in-class能力，在商业化上，因为高水平重复、同质化创新，国内的池子出现局部拥挤，需要游到更广阔的海外。

据凯莱英药闻统计，2020年至2021年2月，国内创新药授权海外共计29项交易，披露金额约为148亿美元，跨国制药巨头诺华、艾伯维、礼来、罗氏、辉瑞更愿意为创新买单。

出海加速，今年一季度，国内创新药License out项目13个，披露金额约为55亿美元。

所谓国际化视角，可简单理解为重磅管线应同时计算海内外市场空间。

国内已获批4个国产PD-1均有海外授权开发，红利期还很长，其中，百济神州替雷利珠单抗拿下诺华22亿美元授权费，创下目前国内单品种药物授权交易金额最高纪录。

国内头部药企，今后应站在国际化视角上观察其管线和商业化，才能摸到完整的大象，理解和评价更客观准确。

在国际化道路上，百济神州诞生即已出发，走在最前面。

我吹过你吹过的晚风，我走过你走过的路径，今天以百济神州为样本，剖析国内创新药企的国际化。

先从一件单挑事件说起。

2018年底，百济神州启动百悦泽（泽布替尼）头对头伊布替尼的ALPINE研究，两种药物在有效性和安全性上直接单挑。

伊布替尼是全球首个BTK抑制剂，由强生和艾伯维共同研发，2020年全球销售94.42亿美元，被视为是未来5年全球销售最好的肿瘤“神药”之一。百济神州的百悦泽是首个国产BTK抑制剂，也是首个出海的本土抗癌新药。

它也是首个与跨国巨头药物开展头对头三期优效性PK的本土新药。

百济神州高级副总裁、全球研发负责人汪来回忆：做这一类头对头试验，不光得有勇气，真的要有过硬的药物才敢做这个事情。

因为失败的代价非常高昂。

4月28日，百济神州宣布ALPINE头对头挑战在中期分析取得积极结果。     

这给后续出海的创新药企什么启示呢？

在海外市场，尤其是在美国，同类型药物中，第一个实现上市了，如果后来者疗效不是很突出，很难与前者竞争。从中国起步的公司，要突围而出，做头对头试验可用数据来证明自己的药物更有效和安全。汪来认为，未来会有越来越多的药企敢于做这种头对头的挑战，但是目前来看，依然存在很多困难。

海外临床试验成本高。尤其做头对头试验需要买对方的药，伊布替尼当时在美国对慢性淋巴细胞白血病的治疗费用大约在12万美元/年，且入组的患者中，300多名是使用伊布替尼的患者，许多患者需要用药几年，买药的费用加上临床本身的费用十分巨大。汪来说，“好多人说我们烧钱，但对于药企而言，有时是无法回避的，因为你想证明药物是国际领先的话，就不得不投入。”

现在，恒瑞医药敢于直面最大短板，在国际化上追赶百济神州，海外临床运营成本是国内的5-10倍，2021年Q1投入研发资金13.16亿元，同比上年大增62.26%，研发投入占销售额比重达到18.99%。海外临床方面，今年卡瑞利珠将申请FDA的BLA。卡瑞利珠单抗+阿帕替尼治疗肝癌在进行国际多中心III期。吡咯替尼治疗HER2突变NSCLC正在进行III期临床。PARP抑制剂+阿比特龙治疗前列腺癌在进行国际多中心III期。

开启国际化同时，如何做到财务平衡，我们看到了一家成熟企业的负重和勇气。

2000亿+市值的百济神州，对许多人来说，过于庞大，难以消化。其实，国际化是百济神州与生俱来的基因，布局宏大，高举高打，一开始就致力于成为发现、开发及商业化创新疗法的全球领导者。

百济神州率先具备开发创新药物在国内外同步上市能力，已成为一家全球性生物科技公司，其全球化研发、产能、商业化布局，具有出海风向标的意义。

01 研发，波澜壮阔

最新的招股书显示，百济神州正在加快实现全球化研发布局， 截至2021年1月，共拥有研发人员超过2100名，占员工总数超过40%。其中临床前研究团队超过500人，提供了丰富的管线储备，并已将11款自主研发临床前候选药物推进到临床试验或商业化阶段；临床开发团队超过1600人，其中超过1000人在中国，同时在美国、欧洲和澳大利亚都有临床团队布局。

超过100项临床试验，在超过35个国家和地区的广袤空间中同时铺开，其中包括超过25项III期或潜在注册可用的临床试验，总入组患者及健康受试者超过12000人，其中海外入组超过5700人。核心产品泽布替尼、替雷利珠单抗和帕米帕利已分别在全球开展29、35、12项临床试验。

与同行业新兴生物科技企业相比，在海外已上市产品数量、已申报上市数量、临床试验开展数量、临床入组人数上全面领先。与国际市场创新药进行头对头比较试验或联合临床试验探索，体现了领先的研发能力。

同时，其搭建起了一套完整的从抗肿瘤药物早期发现到商业化的全流程技术体系，建立13 个核心技术平台，覆盖双抗、ADC、PROTAC先进技术。

02 产能，节节生长

按照美国、欧盟及中国监管规定的设计标准分别建有苏州、广州建立生产基地。

苏州基地目前拥有包括年产能约 1 亿片/粒的商业规模的小分子药物生产基地及500升规模的中试生物制剂生产设施。在苏州工业园区购买了50亩工业用地扩大产能，其中一期工厂预计2023年底竣工投产。预留3000平方米绿地，择机进行二期项目建设。

广州大分子生物药生产基地，目前达到24000升生物药原液和制剂产能，明年扩产完成后，总产能可达64000升。未来，产能预计将进一步提高，超过120000 升，最高可达到200000升。

03 商业化，新市场先行者

积极进行全球化商业布局，截至2021年3月，在中国的商业化团队规模超过2000人，覆盖超过1000家医院，在美国的商业化团队超过100人。

3款产品获批上市，百悦泽（泽布替尼）、百泽安（替雷利珠单抗）和百汇泽（帕米帕利胶囊）已在美国、中国、加拿大、阿联酋、以色列获批7个适应症，泽布替尼已在全球提交超过30项新药及新适应症上市申请，覆盖超过40个国家或地区，替雷利珠单抗已在中国提交3项新适应症上市申请并获受理，预计与诺华合作于今年提交替雷利珠单抗在海外的首个上市申请。

百济神州还提出“新市场”的定义（非美国、欧洲、日本或中国的其他国家或地区），这些地区以往未被传统医药公司重视，存在着大量未被满足的医疗需求，公司拥有强大的临床后期管线，和广泛的海外市场布局，有机会成为“新市场”的先行者。

实惠的药物价格，强大的科学家红利，中国创新药在全球化竞争中具备比较优势，在前沿技术上，与国际大厂不再有代差，处于同一个时代的屋檐下。2019年1月，百济神州泽布替尼实现零的突破，中国抗癌新药第一次获得FDA突破性疗法认定，随后这种“本地智慧、全球实力”的路径被更多一线创新药企演绎，2020年，12款中国创新药获FDA突破性疗法认定或快速通道资格，信达生物、君实生物、康方生物、荣昌生物、基石药业、天境生物……大规模出海，势不可挡，当前至少有6款中国创新药正在美国申报上市，后续还有更多。

明年将成为中国创新药全球商业化元年。

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