继医疗器械后，中国真实世界研究（RWS）在新药迎来了突破。 

4月份，欧康维视用于治疗慢性非感染性葡萄膜炎产品OT-401（氟轻松玻璃体植入剂）成为中国首个基于真实世界研究申报上市的新药。

同月，CDE发布《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》（下文简称《指导原则》）。在这个政策起关键推动作用的医疗行业里，政策叠加新的落地突破，让业内为之振奋。

相较于传统临床试验是在理想环境里证明药物的有效性和安全性，RWS是在真实环境里做药物的研究，对临床决策和指导更具实际意义。北海康成真实世界研究副总监陈魁就坦言：“很多临床医生都会问一个问题，就是RCT研究获得的证据，对于我进行临床诊疗到底有多大帮助？”因此，尽管传统的随机对照试验（RCT）仍是金标准，但RWS也在近些年获得了更多关注。 

早在2016年，美国就通过发布《21世纪医药法案》，探索利用“真实世界证据”(RWE)批准现有药品新适应症和相关研究，随之而来的是RWS迅速爆火。而在中国，与RWS有关的政策是从2017年的国务院42号文以及2018年发布的《真实世界研究指南》开始，进入加速发展期。率先试点的海南乐城，也成了当下RWS的热土。 

国内外企业纷纷布局，相应的联盟、协会和平台中心相继成立，全球已有5个新药基于RWS上市……RWS市场热闹非凡，但不可否认的是，一切才刚刚开始，政策、数据质量和合规问题仍是行业发展的掣肘。

RWS的数据之困 

2020年3月份，药监局基于RWS批准了艾尔建的青光眼引流管产品注册，引发了业内震动。在近日的一场活动上，上海市食品药品安全研究会副秘书长高惠君在演讲中介绍了当时青光眼引流管产品的设计方案。

据她介绍，该产品的研究方式是以前瞻性研究为主，构建了登记数据库。患者招募方面是由居住地就诊主治医师推荐，到乐城医院接受特许治疗。而其数据来源是患者在居住地产生的诊疗信息、返回随访信息、医院电子病历以及上报药监部门保存的特训药械信息、ADE/ADR等。最终根据收集的临床真实世界数据（RWD）结合境外的RWE来进行人种差异评价。 

青光眼引流管产品的获批，让业界看到了RWS在中国落地的曙光。这其中，便有康哲药业医学部总监殷远渊。 

当这么好的案例摆在眼前，他不禁设想是否可以让康哲药业license-in的产品走上这条“捷径”——未批先卖，最后再依据RWS很快上市？很快，其用于治疗胰腺病的靶向白介素-23的新型单抗替拉珠单抗注射液便成为了第一只“小白鼠”。

不过，现实给了康哲药业一记重击。在近日的一场活动上，殷远渊在演讲中坦言了在乐城开展RWS的困难。

“第一是交通问题，患者要坐飞机转高铁再打的士，才能到医院里面去；二是医院管理流程中的收费标准目前还不是很统一；三是最关键的，就是一定要事先跟CDE沟通，不能贸然去做。”殷远渊说，“包括研究设计，数据的收集管理都要全部事先沟通。但在这个过程中，沟通的时间成本并不低。” 

最终，被拿来做“小白鼠”的靶向白介素-23的新型单抗替拉珠单抗注射液还是依靠RCT进行审批。其在中国的注册性桥接III期试验仅用时2.5个月便完成了全部220例受试者入组。“RCT就花了几个月时间，就能马上到审批了。”殷远渊感慨道,“所以RWS这个概念虽然非常火，但落地还是比较凄凉的，需要一个时间和过程。” 

“目前政策和指南的规定还没详细到具有真正的指导作用，这是需要不断完善的。还有就是能设计出好的方案，给出好的意见和指导的人才非常稀缺。”他说。此外，对于RWS应用落地之难，业内还普遍认为解决的关键在于RWD的质量问题以及共享协作机制。

作为产生RWE的基础，RWD的质量高低决定了RWS后续步骤能否进行。在4月份发布的《指导原则》中，对RWD的来源做出了规定，包括医院信息系统数据、医保支付数据、登记研究数据、药品安全性主动监测数据、自然人群队列数据、组学数据、死亡登记数据、患者报告结局数据、来自移动设备的个体健康监测数据以及其它特定功能数据。 

现实情况中，由于不同医疗机构数据标准不统一，医保数据无法实现共享，产品和登记数据依赖人工收集，移动设备的数据格式不一致等问题，RWD的质量问题给RWS带来了不小的挑战。北京大学临床研究所副所长姚晨指出，生产合规的、可及的、可溯源、高质量RWD是研究的关键。而RWD数据的适用性，即数据可靠性和数据相关性则是药械监管决策的核心考量之一。 

在共享数据方面，殷远渊则以炎症性肠病（IBD）慢病管理中心为例。他透露：“IBD的慢病模式在中国发展得很不错，为数不多的几个大中心都有自己非常详实的数据库，但问题在于数据并不共享，都把自己的慢病患者数据看得非常宝贵。” 

围绕数据采集存在的问题，姚晨在演讲中以博鳌乐城为例给出了相应的策略。他建议，可以从与医院信息系统数据对接、研究数据管理信息系统建设、研究数据的标准化、数据管理工作流程等方面入手，制定标准操作规范。此外，他还表示可以在医院信息系统之外，建立临床研究源数据集成管理平台，尽量利用信息技术自动或半自动对研究数据进行格式转化和标准化。

近些年，随着AI技术和自然语言处理技术（NLP）的发展，现有的临床研究模式已经在逐步发生变化。在RWS中，借助此类技术，一方面可以高效率处理数据，另一方面也可以从RWD中快速挖掘出RWE。 

最佳天然应用场景：罕见病

目前，按照《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》，RWE在新药的应用场景包括为新药注册上市提供有效性和安全性的数据，为已上市药物的说明书变更提供证据，为药物上市后药物或再评价提供证据，以及中医方面的临床开发等。 

最近刚获批的用于治疗慢性非感染性葡萄膜炎产品OT-401（氟轻松玻璃体植入剂），便是中国首个基于真实世界研究申报上市的新药。上个月，基石药业的1类创新药普吉华®（普拉替尼胶囊）也通过了药监局的优先审评审批程序附条件批准，成为首个使用乐城真实世界研究数据辅助疗效评价和安全性评估的创新药。 

不过，上市并不意味着就可高枕无忧。 

高惠君指出，CDE同样为企业布置了“作业”。以青光眼引流管产品为例，其还得开展上市后对照研究，观察眼压持续变化等数个指标，监测受试者免疫反应至少5年以上，并且每年要形成阶段性报告，和加强原材料质量控制。 

事实上，越来越多的企业正在试图以RWS来推行上市后研究，以解决传统模式的难题。有药企人士就感叹：“以往Ⅳ期研究很多靠赠药的形式推动，成本是个问题。”德泰迈医药创始人李浩也在演讲中表示，在观察性监测时，患者往往不可能得到免费药品和检查，除非通过基金会赠药，而这也导致了机构配合度低，PI执行意愿低，落地变得困难。 

除此之外，上市后研究呈现的大样本、长周期，入排标准高等特点都会导致整体项目费用高昂。有机构统计，上市后研究的费用通常就占到了年销售额的10%左右。

RWS的出现，则有望改变这一现状。陈魁最近就发现，自己被公司需要的感觉愈发强烈，因为他不仅要跟RA（负责医药行业的法规事务或药品注册）的同事沟通，还要跟BD的同事沟通。而这背后，正是RWS价值的不断延展。 

由于真实世界研究中，其所设计的数据量大，即便有患者随访数据缺失，也不会影响整体挖掘RWE，以及更贴近真实情况等特点，都使其更具诊疗指导意义，并更适用于新增适应症和适用人群等。 

2019年，辉瑞的Ibrance（爱博新）便基于RWS在美获批治疗男性乳腺癌。据悉，其用于申请扩大适应症的真实世界研究数据来自美国电子健康记录、肿瘤大数据公司Flatiron的乳腺癌数据库、IQVIA保险数据库、辉瑞全球安全性数据库收录的爱博新上市后在真实世界中的男性患者用药数据等。 

而在上市后研究之外，RWS的另一个重要应用场景则是罕见病。蔻德罕见病中心创始人黄如方表示RCT和RWS并非对立关系，但近些年在孤儿药研发上，已经有更多企业在拥抱RWS，因为RWS更为高效，既可以缩短药品上市时间，也能降低临床费用。在这个领域里，RWS的最佳应用场景包括人数少、临床急需的药物、老药新用、超适应症用药、中医药应用等。 

在他看来，中国很多临床医生目前仍缺乏对罕见疾病的认知和治疗经验，加之在治疗过程中，不少罕见病患者出现一些并发症，而对这些情况产生的数据做进一步研究，就可以对临床的服务和决策起到优化作用。此外还可以辅助定价参考。

作为研发孤儿药的药企，北海康成的陈魁则表示，罕见病患者人数非常少，大家都希望能够让患者进入实验组接受治疗，而不是被分配到对照组使用安慰剂。但在需要对照组的情况下，如何设计临床试验方案便是一个大考。 

他认为，目前在外部对照上，可以先进行自然病史的研究，继而研究其产生的数据跟单独用药组之间是否存在统计学上的差异。而利用外部对照组来代替安慰剂组的可行性是适用于每个适应症的。但陈魁也坦言：“如何选择受试人群，亚组是否考虑，研究所需的时间，也都是药企必须考虑的问题，以免浪费资源。”

当下，中国RWS的发展仍是一个刚起步的阶段，不少业内人士反映其存量市场尚未被完全挖掘，而伴随着政策的支持以及药械企业需求的增长，RWS市场还会持续扩容。2020年有数据统计，在持续升温的真实世界研究中，有18.91%的研究地点在中国。其中，处于活跃状态的研究项目占比达68%，比全球平均水平高出15%以上。

目前，多家医药巨头、CRO、以及提供数字化临床解决方案的企业等都已在相关领域积极布局。但在中国，由企业资本主导的真实世界研究大部分主要是由外企完成，国内企业诸如零氪科技、森亿智能、思派等仍在初步构建真实世界研究服务企业群。